Jennifer Doudna : Réécrire le code de la vie

Lorsqu'elle était en sixième année à Hilo, à Hawaï, son père a laissé un exemplaire de poche de La Double Hélice de James Watson sur son lit. Elle l'a lu en s'attendant à une histoire de détective et en a eu une, mais le détail qui est resté avec elle était Rosalind Franklin. « Cela m'a frappé pour la première fois à ce moment-là », a-t-elle écrit plus tard, « qu'une femme pouvait être une grande scientifique ». Son conseiller d'orientation au lycée l'a par la suite avertie que les filles ne faisaient pas de chimie. En octobre 2020, elle et Emmanuelle Charpentier sont devenues les deux premières femmes à partager un prix Nobel dans les sciences.

Une étrangère sur la Grande Île

Jennifer Anne Doudna est née le 19 février 1964 à Washington D.C., l'aînée de trois filles. Son père, Martin, était rédacteur de discours au département de la Défense ; sa mère, Dorothy, enseignait dans un collège communautaire. En 1971, alors que Jennifer avait sept ans, la famille a déménagé à Hilo, sur la Grande Île d'Hawaï.

Elle était une haole, une non-native, et l'école était solitaire. Elle a réagi en lisant et en marchant dans le paysage, en faisant de la randonnée et en explorant des grottes sur une île qu'elle décrit comme offrant « une riche palette de diversité biologique ». L'isolement et l'environnement ont fait ce qu'aucun des deux n'aurait pu faire seul : ils ont fait d'une enfant solitaire une naturaliste.

Pomona, Harvard et le monde de l'ARN

Ignorant son conseiller d'orientation, elle est entrée au Pomona College en 1981 et a obtenu son diplôme en 1985 en tant que meilleure étudiante en chimie. Un été dans le laboratoire de Don Hemmes à étudier l'infection fongique des papayes lui a donné, dit-elle, « mon premier goût du frisson de la découverte scientifique ».

Elle a obtenu son doctorat à la Harvard Medical School sous la direction de Jack Szostak, travaillant sur des molécules d'ARN auto-réplicatrices, une ligne de recherche visant l'origine de la vie elle-même. Leur article de 1989 dans Nature a démontré la synthèse d'ARN à brin complémentaire catalysée par l'ARN. En 1991, elle a déménagé à l'université du Colorado pour travailler avec Tom Cech, qui avait remporté un prix Nobel pour avoir démontré que l'ARN pouvait agir comme une enzyme, et a appris la cristallographie aux rayons X, la technique que Franklin avait utilisée sur l'ADN.

Yale et la forme d'une enzyme

Doudna est devenue professeure adjointe à Yale en 1994. Là, avec son étudiant diplômé Jamie Cate, qu'elle a épousé plus tard, elle a déterminé la première structure atomique détaillée d'une enzyme à ARN auto-épissable. Leur article de 1996 dans Science est considéré comme un jalon : il a montré que l'ARN se replie en machines tridimensionnelles complexes comme le font les protéines, et a établi Doudna comme l'une des principales biologistes structurelles du domaine une décennie et demie avant CRISPR.

En 2002, elle et Cate ont tous deux déménagé à l'UC Berkeley en tant que professeurs au College of Chemistry et scientifiques de faculté au Lawrence Berkeley National Laboratory. Ils s'étaient mariés en 2000 ; leur fils Andrew est né en 2002.

Une tasse de thé à Berkeley

L'épidémie de SRAS de 2002 l'a poussée vers l'interférence ARN, le mécanisme par lequel de petites molécules d'ARN réduisent les gènes au silence. Le mouvement conséquent, cependant, est venu d'une inconnue. La microbiologiste Jillian Banfield a trouvé le travail de Doudna via une recherche Google et a proposé qu'ils discutent. Autour d'un thé dans un café de Berkeley, Banfield a décrit d'étranges séquences répétées dans les génomes bactériens, entrecoupées de fragments d'ADN viral, qui avaient été nommées CRISPR. Personne ne savait ce qu'ils faisaient. Banfield se demandait s'ils fonctionnaient via l'interférence ARN.

Doudna a commencé à tirer sur le fil. En 2008, son groupe avait organisé la première conférence internationale CRISPR à Berkeley, à un moment où le domaine était assez petit pour tenir dans une pièce.

Juin 2012

Lors d'une conférence de microbiologie à Porto Rico en 2011, elle a rencontré Emmanuelle Charpentier, qui travaillait sur le même système du côté bactérien et avait identifié une deuxième molécule d'ARN, le tracrRNA, essentiel à sa fonction. Elles ont convenu de collaborer. En travaillant avec Martin Jinek dans le laboratoire de Doudna et Krzysztof Chylinski dans celui de Charpentier, les deux groupes ont compris que la protéine Cas9 était guidée vers une séquence d'ADN spécifique par l'ARN, puis coupait les deux brins. Plus important encore, ils ont montré que les deux ARN naturels pouvaient être fusionnés en un seul ARN guide conçu, et que changer sa séquence enverrait Cas9 vers n'importe quelle cible choisie par l'expérimentateur.

L'article, « A Programmable Dual-RNA-Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity », est apparu en ligne dans Science le 28 juin 2012. Ce qui avait été un système immunitaire bactérien obscur était maintenant, selon l'expression de l'Innovative Genomics Institute, un outil qui « permet aux scientifiques de réécrire l'ADN, le code de la vie, dans n'importe quel organisme, y compris les cellules humaines, avec une efficacité et une précision sans précédent ». Doudna a décrit cette période comme une période de « pure joie ».

Le problème éthique dont elle a fait son affaire

Presque immédiatement, elle a commencé à s'inquiéter de ce qu'elle avait aidé à libérer. En 2015, elle a publiquement appelé à un moratoire sur l'édition de la lignée germinale humaine et a réuni vingt chercheurs dans la Napa Valley pour rédiger des lignes directrices, puis a co-organisé le Sommet international sur l'édition du génome humain en décembre de cette année-là. Elle a co-écrit A Crack in Creation avec Samuel Sternberg en 2017 pour présenter l'argument à un lectorat général. Lorsqu'un scientifique chinois a annoncé des bébés génétiquement modifiés en 2018, Doudna a fait pression pour une réglementation internationale et a porté l'affaire devant les sénateurs américains.

Elle a fondé l'Innovative Genomics Institute en 2014 avec Jonathan Weissman et a aidé à lancer Editas Medicine et Caribou Biosciences pour faire passer la technologie dans les cliniques. En mars 2020, l'IGI s'est converti en quelques semaines en un laboratoire de test de coronavirus automatisé et a publié sa propriété intellectuelle COVID-19 en open source. L'institut a ensuite mené le premier essai clinique CRISPR approuvé par la FDA pour la drépanocytose.

Pourquoi Jennifer est qualifiée de génie

La capacité distinctive de Doudna est de reconnaître qu'une curiosité est en réalité un outil. CRISPR avait été observé par d'autres ; sa fonction en tant que système immunitaire bactérien était en cours d'élucidation par des microbiologistes ; Charpentier avait la pièce cruciale de son côté. Ce que Doudna a apporté, c'est deux décennies de réflexion sur l'ARN comme une machine tridimensionnelle plutôt que comme un message passif, ce qui est précisément la formation qui lui a permis de voir un dispositif de coupe programmable là où un microbiologiste voyait un mécanisme de défense intéressant. L'ARN guide unique, effondrant deux molécules naturelles en un seul composant conçu, est une simplification d'ingénieur, et c'est ce qui a transformé un phénomène en une technologie que tout le monde pouvait utiliser.

Le contre-argument honnête est substantiel et elle ne l'esquive pas. Le prix Nobel a été partagé avec Charpentier, et aucune ne revendiquerait la paternité exclusive ; Jinek et Chylinski ont fait une grande partie du travail de paillasse décisif ; Banfield a fourni la question ; Feng Zhang et George Church ont démontré l'édition CRISPR dans des cellules humaines peu de temps après, et un long litige sur les brevets a suivi pour savoir qui a droit à quoi. CRISPR était, plus que la plupart des découvertes récompensées par un prix Nobel, une convergence, et la propre déclaration de Doudna le jour de la remise du prix le disait : l'honneur « reconnaît l'histoire de CRISPR et l'histoire collaborative de son exploitation en une technologie d'ingénierie profondément puissante ». Ce qui est uniquement le sien, c'est l'intuition structurelle, la décision de continuer à tirer sur une curiosité bactérienne obscure pendant quatre ans avant que quiconque ne pense que cela importait, puis le choix inhabituel de dépenser sa renommée pour plaider en faveur de restrictions sur sa propre invention.

Héritage

Doudna détient la chaire Li Ka Shing de sciences biomédicales et de santé à Berkeley, est chercheuse au Howard Hughes Medical Institute, scientifique de faculté au Berkeley Lab, chercheuse principale aux Gladstone Institutes, et présidente du conseil d'administration de l'IGI. Avant Stockholm, elle avait remporté le Breakthrough Prize in Life Sciences en 2014, le Gruber Prize in Genetics et le prix Princesse des Asturies en 2015, le prix L'Oréal-UNESCO et le Gairdner en 2016, le prix du Japon en 2017 et le prix Kavli en nanosciences en 2018. The Code Breaker de Walter Isaacson a fait d'elle une figure publique en 2021. CRISPR est maintenant utilisé pour modéliser des maladies humaines, élever des cultures résistantes aux maladies, propulser des gènes à travers les populations de moustiques et traiter la drépanocytose chez les patients humains. Le matin de l'annonce du prix Nobel, interrogée sur ce que signifiait le fait que deux femmes l'aient remporté, la réponse de Doudna fut de deux mots : « Les femmes sont géniales ».