汉斯·克里斯蒂安·革兰:染色法背后的谦逊之人
汉斯·克里斯蒂安·革兰 (Hans Christian Gram) 发明了医学史上最具影响力的诊断检测方法之一,然而他在宣布这一发现的论文中却低估了自己的成就。他写道:“因此,我公布了这个方法,尽管我意识到它目前还很不完善且有缺陷。”一百四十年后,世界各地的医生在开具抗生素处方前,仍然在使用这一基本要素未变的方法。
哥本哈根的科学与法律教育
革兰于1853年9月13日出生在丹麦哥本哈根,父亲是法学教授弗雷德里克·特克尔·朱利叶斯·革兰 (Frederik Terkel Julius Gram),母亲是路易丝·克里斯蒂安·鲁伦德 (Louise Christiane Roulund)。他很早就倾向于自然科学而非父亲的领域,于1871年从哥本哈根大都会学校获得学士学位,随后担任动物学家雅佩图斯·斯滕斯特鲁普 (Japetus Steenstrup) 的助手,这使他在植物学、药理学和显微镜学方面获得了早期的实践基础——这正是他后来发现所需要的技能组合。他于1878年进入医学院,在欧洲各地游学数年,并于1883年在哥本哈根大学获得医学学位。在此过程中,他已展现出科研能力,曾因对贫血患者红细胞的研究于1882年获得金质奖章。
在解决他人问题时做出的发现
这一突破几乎是其他研究的副产品。1884年,革兰在柏林与病理学家卡尔·弗里德兰德 (Carl Friedländer) 一起工作时,试图改善对肺炎患者肺组织中细菌的显微观察。他将结晶紫(龙胆紫)染料应用于细菌样本,用碘溶液固定颜色,然后用酒精冲洗制剂——结果发现,有些细菌在酒精冲洗下顽固地保持着紫色,而另一些细菌则完全褪色,必须用粉红色的复染剂(番红花红)来显现。这一简单、近乎偶然的观察揭示了整个细菌界存在的基本结构差异:后来被称为革兰氏阳性菌的生物,其厚细胞壁能锁住染料;而革兰氏阴性菌的生物,其较薄的细胞壁会释放染料。
在埃尔利希基础上解释差异
革兰并非凭空发明了苯胺染料染色法;他是在德国医生保罗·埃尔利希 (Paul Ehrlich) 已经开发的用于染色组织和细菌的龙胆紫技术基础上发展起来的,后来的记载认为他公开承认了埃尔利希开创性工作的基础地位,同时声称只有特定的步骤序列——结晶紫,然后是碘,再是酒精冲洗——是他自己的贡献,这是他在弗里德兰德的实验室通过经验实验而非任何细菌解剖理论得出的。在此后近一个世纪的大部分时间里,人们都不理解他这一序列有效的原因:革兰氏阳性菌携带一层厚厚的肽聚糖外壁,在酒精冲洗下会脱水,关闭孔隙并锁住结晶紫-碘复合物,而革兰氏阴性菌则拥有一层较薄的肽聚糖层,外面包裹着被酒精溶解的脂质膜,从而释放出紫色染料,让细胞摄入粉红色的复染剂。革兰无法获得这种解释,据所有记载,他并没有将自己偶然发现的这种区别视为重大成就——回到哥本哈根后,他没有继续深入研究该技术,而是将其视为一种适度的临床工具,而不是一项值得围绕其建立研究职业生涯的发现。
将问题减半的检测方法
这一区别的实际价值是即时且持久的。面对不明细菌感染时,一次革兰氏染色可以在单一培养物完成生长之前,将疑似范围大致缩小一半——例如将革兰氏阳性葡萄球菌与革兰氏阴性大肠杆菌区分开来。在抗生素出现之前的时代,这种分类为医生和研究人员提供了第一个可靠的细菌世界结构图;几十年后抗生素问世时,同样的染色法成为了判断何种药物类别可能有效的最快指南,因为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌对许多抗菌药物的反应具有典型的差异。它至今在世界各地的医院实验室中仍是标准做法,基本步骤未变,并因其速度而备受推崇:革兰氏染色可以在细菌培养证实诊断前数小时或数天指导抗生素的选择,尽管它仍然远不如现代分子和基因测序技术那样具有特异性。
染色法之外的职业生涯
革兰的职业生涯并非仅建立在染色法之上,事实上,他后来在很大程度上脱离了细菌学。他回到哥本哈根行医,1891年成为哥本哈根大学药理学教授,1900年转为医学正教授,同时从1892年到1923年在皇家弗雷德里克医院担任内科主任医师。他于1901年至1921年担任丹麦药典委员会主席,并在1902年至1909年间出版了一部四卷本临床药物治疗学著作,该著作成为丹麦医生的标准教材,此外他还经营着相当规模的私人诊所。他于1889年与路易丝·I. C. 洛泽 (Louise I. C. Lohse) 结婚;她仅在十一年后去世。尽管他行事低调,但荣誉不断积累:瑞典和德国医学会的荣誉会员,1912年克里斯蒂安尼亚(奥斯陆)大学的荣誉医学学位,以及丹麦丹尼布洛格指挥官十字勋章和金质功绩奖章。
为什么汉斯·克里斯蒂安被称为天才
天才的论点建立在单一、狭窄且极其持久的观察之上,而不是广泛的理论工作之上。根据他自己或同事的说法,革兰并不是一位特别杰出的理论家;他对自己方法不完善的谦逊态度看起来是真诚的,而非虚伪的谦虚,他的余生大多从事临床医学和药理学行政管理工作,而不是追求进一步的细菌学突破——据多项记录,他回到家乡后甚至认为自己发现的区别不值得进一步研究。根据证据,他拥有的是一种观察天赋——那种能够注意到其他研究人员会因技术失败而忽略的异常现象(有些细菌并没有按预期洗净),并转而认识到异常本身就是发现。这是一种与持续理论卓越性不同且更狭窄的智力天赋:比起建立全面框架的科学家,他更接近于发现霉菌能杀死细菌的弗莱明 (Fleming)。诚实的说法是,革兰在漫长的医疗生涯中只做出了一个具有重大后果的发现,而他的其余时间都花在了日常临床实践和药典管理上——他是一位因单一、时机恰当的观察而产生的天才,而不是一生都在进行此类观察。
遗产
革兰于1923年退休,在最后几年研究医学史,对于一个名字已经永久嵌入医学词汇的人来说,这是一种合适的转变。他于1938年11月14日在哥本哈根去世,享年八十五岁,被安葬在哥本哈根的助手墓地 (Assistens Cemetery),与汉斯·克里斯蒂安·安徒生 (Hans Christian Andersen) 和尼尔斯·玻尔 (Niels Bohr) 安葬在一起。他的曾孙女隆·革兰 (Lone Gram) 作为丹麦技术大学的微生物学家,延续了家族的科学事业。带有他名字的染色法仍然是世界各地诊所和医院对不明细菌样本进行的首项检测,这是十九世纪实验室技术中罕见的现代医学从未发现需要将其取代的案例。


