恩斯特·钱恩

恩斯特·钱恩:让青霉素成为现实的化学家

1940年5月25日,牛津大学的八只小鼠被注射了链球菌,其中四只被注射了一种褐色粉末,这是一种德国难民花了两年时间学会提取的物质。第二天早上,四只接受治疗的小鼠存活了下来,而四只未经治疗的小鼠已经死亡。亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)在十二年前注意到了这种霉菌并将其搁置,是恩斯特·钱恩将其变成了一种药物。

柏林,化学家之子

钱恩于1906年6月19日出生在柏林。他的父亲米夏埃尔·钱恩(Dr Michael Chain)博士是一位化学家和实业家,从俄罗斯帝国的莫吉廖夫移居国外学习化学;他的母亲玛格丽特·埃斯纳(Margarete Eisner)出生于柏林。这是一个犹太家庭。他曾就读于路易斯文理中学(Luisengymnasium),并于1930年在弗里德里希-威廉大学(Friedrich-Wilhelm University)获得化学学位,随后在夏里特医院(Charité hospital)进行了三年的酶研究。

他敏锐地察觉到了纳粹的崛起。1933年4月2日,他带着10英镑抵达英国。遗传学家J.B.S.霍尔丹(J.B.S. Haldane)为他在伦敦大学学院医院(University College Hospital)找到了一个职位,随后他前往剑桥的菲茨威廉学院(Fitzwilliam College),在弗雷德里克·高兰·霍普金斯(Sir Frederick Gowland Hopkins)爵士的指导下研究磷脂。1939年4月,即战争爆发前几个月,他获得了英国国籍。

牛津与系统性研究

1935年,牛津大学威廉·邓恩病理学院(Sir William Dunn School of Pathology)邀请他加入;到1936年,他已成为化学病理学的演示员和讲师。他早期的牛津工作范围广泛——包括蛇毒、肿瘤代谢、溶菌酶机制——正是溶菌酶的工作指明了接下来的方向。

1938年,钱恩与该学院的澳大利亚籍院长霍华德·弗洛里(Howard Florey)决定调查由微生物产生的选定抗菌物质的生化和生物学特性。青霉素是清单上的项目之一。他们当时有一个很有趣的错误假设:他们认为这些试剂最终会像溶菌酶一样成为酶。重要的是他们决定将此问题视为化学问题,而不是微生物学的好奇心。

提取过程非常艰苦。钱恩与爱德华·彭利·亚伯拉罕(Edward Penley Abraham)一起,通过严谨的pH控制、低温和反复蒸发——本质上是冷冻干燥——构建了一种纯化路线,但产量低得令人沮丧。许多加仑的霉菌肉汤产生的量仅够覆盖一个指甲盖。诺曼·希特利(Norman Heatley)后来将这一过程改进为可规模化的方法。1940年5月25日的小鼠实验引起了部门的轰动,这是该物质在活体动物身上对抗致命感染有效的第一项确凿证据。

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1941年2月,该团队治疗了第一位感染的人类患者,一名牛津警察。他的病情明显好转,但在青霉素用完后复发并死亡。弗洛里从那次失败中发誓,他一定要有足够的青霉素来完成治疗。1941年7月,弗洛里和希特利前往美国,与位于伊利诺伊州皮奥里亚的美国农业部北部地区研究实验室(Northern Regional Research Laboratories)取得联系,开始了一项最终吸引了数千人和约三十五个机构参与的生产工作。

他没有获得的专利

钱恩想为青霉素申请专利。在他受训的德国机构中,申请专利是惯例,也是资助进一步工作的显而易见的方式。弗洛里拒绝了,因为他认为这一发现应该造福全人类。这个决定长期让钱恩感到苦恼,这不仅仅是自尊心受挫:英国医学界后来不得不从已经申请了生产工艺专利的美国制造商那里买回青霉素。

他继续从事化学研究。1942年,钱恩与亚伯拉罕一起提出了青霉素分子核心的β-内酰胺环——这一结构在当时存在争议,直到1945年才被多萝西·霍奇金(Dorothy Hodgkin)的X射线晶体学所证实。正是那个环,使得我们拥有了一整个抗生素家族,而不仅仅是一种药物。

在战争快结束时,他得知纳粹杀害了他的母亲和妹妹。

罗马、帝国理工与公开的犹太身份

1945年诺贝尔生理学或医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩,“以表彰他们在发现青霉素及其在治疗各种传染病方面的功效。”此后荣誉接踵而至:1946年的银质贝采里乌斯奖章(Silver Berzelius Medal)、当选皇家学会院士(Fellow of the Royal Society)、1954年的保罗·埃尔利希奖(Paul Ehrlich Prize)、1957年的金质治疗奖章(Gold Medal for Therapeutics),以及1969年寿辰荣誉表彰中的爵士爵位。

认可并不能让他到处受欢迎。美国根据1950年的《麦卡伦内部安全法》(McCarran Internal Security Act)对他实施了禁令,并在1951年两次拒绝给他发签证。1948年,他离开牛津前往罗马,担任意大利高等卫生研究院(Istituto Superiore di Sanità)国际化学微生物学研究中心科学主任,在那里他加强了发酵研究——这是抗生素制造实际依赖的工业生物学。1961年,他回到伦敦,担任帝国理工学院(Imperial College)生物化学教授,并创立了该校的生物化学系。

他于1948年与生物化学家安妮·贝洛夫(Anne Beloff)结婚;他们育有三个孩子:本杰明(Benjamin)、丹尼尔(Daniel)和朱迪思(Judith),并以犹太信仰抚养长大。随着年龄的增长,他的犹太身份变得更加核心和公开。他于1954年加入魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)的董事会,是一位直言不讳的犹太复国主义者,并在1965年向世界犹太人大会知识分子会议发表了题为“我为何是犹太人”的演讲。

为什么恩斯特被誉为天才

钱恩的成就建立在一种特殊智力的基础上:能够看出生物学观察本质上是一个化学问题,然后在没人知道目标分子在处理过程中是否能存活的情况下解决化学问题。弗莱明在1928年拥有青霉素,却无法稳定或浓缩它;这种物质当时虽然有名但毫无用处。钱恩在1938年的洞察力在于,他意识到霉菌的抗菌剂应该受到系统性的生化攻关,而不是停留在欣赏性的观察上,他的技巧在于设计了一种提取方法——pH值、低温、反复蒸发——极其精细,不会破坏正在分离的物质。1942年提出的β-内酰胺结构,是在晶体学确认它之前的几年,基于化学推理做出的,这是他头脑最犀利的表现。

反面观点是存在的。他没有发现青霉素,他也这么说过;将功劳归于弗莱明的流行版本让他终生感到恼火,但将功劳完全归于钱恩的修正版本也同样是错误的。牛津的青霉素是团队的成果:弗洛里提供了方向、胆识和与美国的联系,希特利提供了没有它就无法规模化的生产工程,亚伯拉罕在他身边完成了大部分化学工作,霍奇金提供了结构证据。据普遍说法,钱恩性格强硬且好争辩,很容易因为功劳问题感到被轻视——至少在专利问题上,事实证明他是对的。他拥有的不是孤独的才华,而是卓越的化学判断力,并将其应用在好奇心转化为药物的关键时刻。

遗产

钱恩于1979年8月12日在梅奥郡卡斯尔巴(Castlebar, County Mayo)的梅奥总医院(Mayo General Hospital)去世,享年73岁。帝国理工学院的生物化学大楼以他的名字命名,卡斯尔巴的一条道路也是如此。更大的纪念碑是结构性的:他在1942年论证的β-内酰胺环仍然是世界上使用最广泛的抗生素类别的支架,而每一种半合成青霉素都是他在它还只是实验室培养皿上的污点时就帮助确定下来的分子的变体。

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