שיניה יאמאנקה: המנתח שאיפס את השעון של התא
הוא הוכשר כמנתח, צפה בחולים מתים ממחלות שהניתוח לא יכול היה לרפא, ונטש את חדר הניתוח כדי לחפש תרופה במעבדה. שיניה יאמאנקה (Shinya Yamanaka) הוכיח שניתן להחזיר תא בוגר ומתמחה לחלוטין אל תחילת חייו ההתפתחותיים, תגלית שהובילה אותו ממחלקה בבית חולים באוסקה ועד לזכייה בפרס נובל בתוך שני עשורים.
מהמחלקה אל המעבדה
יאמאנקה נולד ב-4 בספטמבר 1962 באוסקה, יפן. הוא קיבל תואר ברפואה מאוניברסיטת קובה והחל התמחות קלינית בבית החולים הלאומי באוסקה בין השנים 1987 ל-1989. הוא ציין שהגורם המכריע בעזיבת הכירורגיה לטובת מחקר היה הצפייה בחולים הסובלים ממחלות שהרפואה לא יכלה להן, כולל אביו שלו: "כרופא צעיר, ראיתי חולים רבים הסובלים ממחלות חשוכות מרפא, כולל אבי שלי. אני רוצה להתגבר על מחלות אלו באמצעות המדע". הוא השלים דוקטורט באוניברסיטת העיר אוסקה ופנה למחקר במקום לאזמל המנתחים.
העיקוף בקליפורניה
פוסט-דוקטורט במכוני גלדסטון (Gladstone Institutes) בסן פרנסיסקו בין השנים 1993 ל-1995 חשף את יאמאנקה למחקר גנטי בעכברים, ולאחריו מילא תפקידים כפרופסור משנה באוניברסיטת העיר אוסקה ופרופסור חבר במכון נארה למדע וטכנולוגיה, שם הפך לפרופסור מן המניין בשנת 2003. הוא עבר לאוניברסיטת קיוטו בשנת 2004 — המוסד שיהפוך לבסיס לעבודתו המכוננת — וחזר למכוני גלדסטון בשנת 2007 כחוקר בכיר, תוך ניהול פעילות מחקרית בשתי יבשות במקביל.
Twenty questions, eight minutes on the clock, and a percentile measured against everyone who has taken it. No sign-up.
Take the IQ test →מעשרים וארבעה גנים לארבעה בלבד
בהתבסס על השערה שמספר קטן של גנים הפעילים בתאי גזע עובריים עשוי להספיק כדי לתכנת מחדש תא בוגר רגיל למצב רב-פוטנטי, המעבדה של יאמאנקה החלה עם עשרים וארבעה גורמי שעתוק מועמדים שהופקו מתאי גזע עובריים והוחדרו לפיברובלסטים מעור עכבר. באמצעות אלימינציה שיטתית — הסרת גורמים אחד אחד ובדיקת התוצאות — הצוות שלו צמצם את הרשימה לארבעה: Oct3/4, Sox2, Klf4 ו-Myc, הידועים כיום כגורמי יאמאנקה. בשנת 2006 הוא פרסם את התגלית שארבעה גנים אלו בלבד מספיקים כדי להפוך תא עכבר בוגר רגיל למה שהוא כינה תא גזע פלוריפוטנטי מושרה, או תא iPS — תא המסוגל, בדומה לתא גזע עוברי, להפוך לכמעט כל סוג רקמה בגוף. בשנת 2007 המעבדה שלו הייתה הראשונה שחזרה על ההישג עם תאים אנושיים, דבר שפתח את הטכניקה ליישום רפואי ישיר.
מדוע התגלית הייתה חשובה
ועדת פרס נובל תיארה מאוחר יותר את עבודתו של יאמאנקה כמהפך פרדיגמטי, המפריך את ההנחה ארוכת השנים שדיפרנציאציה תאית — התקדמותו של תא ממצב עוברי גמיש למצב בוגר קבוע ומתמחה — היא תהליך חד-כיווני ובלתי הפיך. יאמאנקה הראה שהמצב הבוגר אינו נעול לצמיתות אלא ניתן לפתיחה באמצעות ארבעה גנים וטכניקת מחקר שכל מעבדה מצוידת היטב יכולה לשחזר. התגלית עקפה את המחלוקת האתית הקשורה למחקר בתאי גזע עובריים, שכן ניתן להפיק תאי iPS מרקמה בוגרת של המטופל עצמו במקום מעוברי אדם, והיא פתחה אפיקים חדשים למידול מחלות, סינון תרופות ובסופו של דבר, טיפולים ניסיוניים להחלפת תאים המבוססים על תאיו המתוכנתים מחדש של המטופל.
בניית המוסד סביב התגלית
יאמאנקה הפך למנהל המרכז לחקר ויישום תאי iPS באוניברסיטת קיוטו (CiRA) עם הקמתו ב-2008, תוך בניית מוסד שנועד להעביר את ממצאי מעבדתו ליישום קליני; מאז הוא מילא שם תפקידי מנהל אמריטוס ופרופסור. הוא גם המשיך בקריירה מקבילה במכוני גלדסטון בסן פרנסיסקו, שם הוא מחזיק בתואר חוקר קרן L.K. Whittier בביולוגיה של תאי גזע, ובאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו כפרופסור לאנטומיה — הוא מחלק את חיי העבודה שלו בין שתי תרבויות המחקר, האמריקאית והיפנית, שעיצבו את הכשרתו המדעית. המינוי הכפול אפשר לו להפוך את CiRA לצינור ייעודי שרץ ממחקר תכנות מחדש בסיסי ועד לייצור תאים ברמה קלינית, במקום להשאיר את התגלית למסחור מקוטע על ידי חברות חיצוניות.
מדוע שיניה מכונה גאון
הטיעון לגאונותו של יאמאנקה נשען על פעולה ספציפית של הסקה ניסויית: במקום לחפש באקראי את מה שעשוי לתכנת מחדש תא בוגר, הוא הסיק מתוך קבוצה של גנים מועמדים את השילוב המינימלי שעבד; זו הייתה עבודת בדיקת השערות ממושמעת שלקחה רעיון סביר אך לא מוכח וצמצמה אותו לארבעה גנים בתוך כמה שנים. פרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה, שבו חלק בשנת 2012 עם ג'ון גורדון (John Gurdon) על תגליות קשורות בתכנות מחדש של תאים, הוא האישור המוסדי הברור ביותר של התחום לשיפוט זה, ומאז הוא אסף את פרס לסקר (Lasker Award), פרס וולף, פרס שאו, פרס גרדנר הבינלאומי ופרס קיוטו — רצף של הפרסים המדעיים החשובים ביותר לפני הנובל, המאותת על קונצנזוס רחב ולא על דעה מבודדת של ועדה. הסיבוך הכן צר יותר מאשר במקרים דומים רבים: טיפולי תאי iPS עברו לאט יותר לפרקטיקה הקלינית ממה שההתלהבות הראשונית הציעה, כאשר חששות בטיחותיים בנוגע להיווצרות גידולים ויעילות עדיין מגבילים טיפולים בעולם האמיתי יותר מחמש עשרה שנים לאחר התגלית. הגאונות, במילים אחרות, הייתה אמיתית ואינה שנויה במחלוקת; התמורה הרפואית המובטחת שלה נותרה תהליך עבודה בהתהוות.
מורשת
טכניקת התכנות מחדש בארבעה גורמים של יאמאנקה היא כיום פרקטיקה מעבדתית סטנדרטית ברחבי העולם, המשמשת ליצירת קווי תאי גזע ספציפיים למטופל עבור מחקר מחלות ללא הסיבוכים האתיים או האימונולוגיים של תאי גזע עובריים. המוסד שבנה בקיוטו, CiRA, ממשיך לקדם טיפולים מבוססי iPS לקראת ניסויים קליניים למצבים הכוללים מחלת פרקינסון וניוון מקולרי, תוך המשך המוטיבציה הראשונית — תסכולו של רופא ממחלות שהרפואה לא יכלה להן — שדחפה אותו לראשונה לצאת מחדר הניתוח אל המעבדה. חמש עשרה שנים לאחר התגלית, רשימת הכבוד שנבנתה סביב שמו — נובל, לסקר, וולף, שאו, גרדנר, קיוטו — נקראת פחות כמו רשימה של פרסים נפרדים ויותר כמו קהילה מדעית אחת המאשרת שוב ושוב את אותו פסק דין: שרופא שעזב את הכירורגיה לטובת המעבדה מצא, בארבעה גנים, נקודת התחלה חדשה באמת לרפואה רגנרטיבית.