אסתר לדרברג
אסתר מרים צימר לדרברג (18 בדצמבר 1922 – 11 בנובמבר 2006) הייתה מיקרוביולוגית אמריקאית וחלוצה בגנטיקה חיידקית. היא גילתה את הנגיף החיידקי פאג למדא (lambda phage) ואת גורם הפוריות החיידקי F, הגתה את היישום הראשון של שיטת ההטבעה המשוכפלת (replica plating), וקידמה את ההבנה של העברת גנים בין חיידקים באמצעות טרנסדוקציה מתמחה.
לדרברג גם ייסדה וניהלה את המרכז להתייחסות לפלסמידים (Plasmid Reference Center) שאינו פעיל עוד באוניברסיטת סטנפורד, שם היא שימרה, תייגה והפיצה סוגים רבים של פלסמידים, כולל כאלו המקודדים לעמידות לאנטיביוטיקה, עמידות למתכות כבדות, וירולנטיות, קוניוגציה, קוליצינים, טרנספוזונים וגורמים לא ידועים אחרים.
כאישה בתחום שנשלט על ידי גברים וכאשתו של חתן פרס נובל ג'ושוע לדרברג (Joshua Lederberg), נאבקה אסתר לדרברג על הכרה מקצועית. למרות תגליותיה המכוננות בתחום המיקרוביולוגיה, מעולם לא הוצעה לה משרה קבועה באוניברסיטה. ספרי לימוד נוטים להתעלם מעבודתה ולייחס את הישגיה לבעלה.
שנים מוקדמות
אסתר מרים צימר הייתה הראשונה מבין שני ילדים שנולדו ברובע הברונקס בניו יורק למשפחה מרקע יהודי אורתודוקסי. הוריה היו דייוויד צימר (David Zimmer), מהגר מרומניה שניהל בית דפוס, ופולין גלר צימר (Pauline Geller Zimmer). אחיה, בנג'מין צימר (Benjamin Zimmer), נולד בשנת 1923. צימר הייתה ילדה בתקופת השפל הגדול, וארוחת הצהריים שלה הייתה לעיתים קרובות פרוסת לחם שעליה מיץ של עגבנייה סחוטה. צימר למדה עברית והשתמשה בבקיאות זו כדי לערוך את סדר הפסח.
צימר למדה בתיכון אוונדר צ'יילדס (Evander Childs High School) בברונקס וסיימה אותו בשנת 1938 בהיותה בת 15. היא קיבלה מלגה ללימודים בקולג' האנטר (Hunter College) בניו יורק החל מאותה סתיו. בקולג', צימר רצתה בתחילה ללמוד צרפתית או ספרות, אך שינתה את תחום לימודיה לביוכימיה בניגוד להמלצת מוריה, שסברו כי לאישה יהיה קשה יותר לפתח קריירה במדעים. היא עבדה כעוזרת מחקר בגן הבוטני של ניו יורק, שם עסקה במחקר על פטריית הנוירוספורה קרסה (Neurospora crassa) עם הפתולוג הצמחי ברנרד אוגילבי דודג' (Bernard Ogilvie Dodge). היא קיבלה תואר ראשון בגנטיקה, וסיימה את לימודיה בהצטיינות בשנת 1942, בהיותה בת 19.
לאחר סיום לימודיה בהאנטר, הלכה צימר לעבוד כעוזרת מחקר של אלכסנדר הולנדר (Alexander Hollaender) במכון קרנגי בוושינגטון (שלימים הפך למעבדת קולד ספרינג הארבור), שם המשיכה לעבוד עם נוירוספורה קרסה ופרסמה את עבודתה הראשונה בגנטיקה. בשנת 1944 היא זכתה במלגה לאוניברסיטת סטנפורד, ועבדה כעוזרת לג'ורג' ולס בידל (George Wells Beadle) ואדוארד טייטום (Edward Tatum). כשביקשה מטייטום ללמד אותה גנטיקה, הוא סירב בתחילה עד שביקש ממנה לקבוע מדוע, בבקבוק של זבוב הפירות דרוזופילה (Drosophila), לזבוב אחד היו עיניים בצבע שונה מאשר לאחרים. היא פתרה זאת בהצלחה רבה כל כך שטייטום הפך אותה לעוזרת ההוראה שלו. מאוחר יותר היא נסעה מערבה לקליפורניה, ואחרי קיץ של לימודים בתחנת הופקינס למדעי הים (Hopkins Marine Station) של אוניברסיטת סטנפורד אצל קורנליוס ואן נייל (Cornelius Van Niel), היא נרשמה לתוכנית לתואר שני בגנטיקה. סטנפורד העניקה לה תואר שני ב-1946. התזה שלה לתואר השני הייתה בנושא "זני מוטנטים של נוירוספורה החסרים חומצה פארא-אמינו-בנזואית". באותה שנה, היא נישאה לג'ושוע לדרברג, שהיה אז סטודנט של טייטום באוניברסיטת ייל. לדרברג עברה למעבדה הבוטנית אוסבורן (Osborn Botanical Laboratory) בייל ולאחר מכן לאוניברסיטת ויסקונסין לאחר שבעלה הפך שם לפרופסור. שם היא המשיכה לתואר דוקטור. מ-1946 עד 1949, היא קיבלה מלגה פרה-דוקטורלית מהמכון הלאומי לסרטן (National Cancer Institute). התזה שלה הייתה "בקרה גנטית על המוטביליות בחיידק אי-קולי (Escherichia coli)". היא השלימה את הדוקטורט שלה בהנחייתו של ר. א. ברינק (R. A. Brink) בשנת 1950.
תרומות למיקרוביולוגיה וגנטיקה
לדרברג נשארה באוניברסיטת ויסקונסין במשך רוב שנות ה-50. שם היא גילתה את פאג למדא, ביצעה מחקר מוקדם על הקשר בין טרנסדוקציה לליזוגניה של פאג למדא, גילתה את גורם הפוריות F של אי-קולי יחד עם לואיג'י לוקה קוואלי-ספורצה (Luigi Luca Cavalli-Sforza) (ופרסמה זאת לבסוף עם ג'ושוע לדרברג), הגתה את היישום המוצלח הראשון של הטבעה משוכפלת עם ג'ושוע לדרברג, וסייעה לגלות ולהבין את המנגנונים הגנטיים של טרנסדוקציה מתמחה. תרומות אלו הניחו את היסודות לרוב עבודת הגנטיקה שבוצעה במחצית השנייה של המאה ה-20. בשל עבודתה, היא נחשבת לחלוצה בגנטיקה חיידקית. בשנת 1956, אסתר וג'ושוע לדרברג זכו להוקרה על מחקריהם הבסיסיים בגנטיקה חיידקית מטעם אגודת הבקטריולוגים של אילינוי (Society of Illinois Bacteriologists), שהעניקה להם את מדליית פסטר.
### בקטריופאג λ
אסתר לדרברג הייתה הראשונה שבודדה את הבקטריופאג λ (למדא). היא דיווחה על הגילוי לראשונה ב-1951 כשהייתה סטודנטית לדוקטורט, ומאוחר יותר סיפקה תיאור מפורט במאמר משנת 1953 בכתב העת Genetics. היא עבדה עם זן אי-קולי K12 שעבר מוטגנזה באמצעות אור אולטרה-סגול. כאשר הדגירה תערובת של הזן המוטנטי עם זן האי-קולי K12 המקורי שלו על צלחת אגר, היא ראתה פלאקים (plaques), שהיה ידוע כי הם נגרמים על ידי בקטריופאגים. מקור הבקטריופאג היה זן ה-K12 המקורי. הטיפול ב-UV "ריפא" את הבקטריופאג מהמוטנט, מה שהפך אותו לרגיש לזיהום על ידי אותו בקטריופאג שהזן המקורי הפיק. הבקטריופאג נקרא λ. מחקריה הראו כי ל-λ היה גם אורח חיים טיפוסי שבו הפאג יצר במהירות עותקים רבים של עצמו לפני שפרץ החוצה מהמארח האי-קולי, וגם אורח חיים חלופי שבו הפאג התקיים בשקט בתוך האי-קולי כעוד סמן גנטי.
אסתר וג'ושוע לדרברג הדגימו כי λ, בצורתו הרדומה, ממופה גנטית ליד גני האי-קולי הנדרשים למטבוליזם של הסוכר גלקטוז (gal). הלדרברגים הציעו שהחומר הגנטי של λ משתלב פיזית בכרומוזום ליד גני ה-gal ולאחר מכן משתכפל כפרופאג יחד עם ה-DNA של החיידק המארח. כאשר הפרופאג מקבל מאוחר יותר הוראה לעזוב את המארח, עליו להוציא את עצמו מה-DNA המארח. לעיתים, ה-DNA של הפאג שמוצא מלווה ב-DNA מארח סמוך, שיכול להיות מוחדר למארח חדש על ידי הפאג. תהליך זה נקרא טרנסדוקציה מתמחה.
בעקבות פרסום מחקריה על λ לאורך מספר שנים, הציגה לדרברג את ממצאיה בכנסים בינלאומיים. בשנת 1957, נשאה לדרברג הרצאה על ליזוגניה של λ וטרנסדוקציה מתמחה בסימפוזיון לגנטיקה חיידקית וויראלית בקנברה, אוסטרליה. בשנת 1958, הציגה את ממצאיה על מיפוי המבנה העדין של לוקוס ה-gal בקונגרס הבינלאומי העשירי לגנטיקה במונטריאול, קנדה.
Twenty questions, eight minutes on the clock, and a percentile measured against everyone who has taken it. No sign-up.
Take the IQ test →### גורם הפוריות החיידקי F
גילויה של לדרברג את גורם הפוריות (גורם F) נבע ישירות מניסוייה למפות את מיקום פרופאג הלמדא על כרומוזום האי-קולי באמצעות הכלאות עם זני אי-קולי אחרים בעלי סמנים גנטיים ידועים. כאשר חלק מההכלאות לא הניבו רקומביננטים (צאצאים בעלי שילוב גנטי חדש), היא חשדה שחלק מזני האי-קולי שלה איבדו "גורם פוריות". במילותיה שלה:
> במונחים של בדיקת סמנים זמינים ... הנתונים הראו שהיה לוקוס ספציפי לליזוגניות. ... במהלך מחקרי קישור [מיפוי גנטי] כאלה... יום אחד, התקבלו אפס רקומביננטים.... חקרתי את הרעיון שהיה סוג של 'גורם פוריות' שאם הוא חסר, אינו מביא לרקומביננטים. בקיצור, קראתי לזה F.
עבודה מאוחרת יותר של אחרים הראתה שגורם F הוא רצף DNA חיידקי המכיל גנים המאפשרים לחיידק לתרום DNA לחיידק מקבל באמצעות מגע ישיר בתהליך הנקרא קוניוגציה. רצף ה-DNA המקודד לגורם F יכול להתקיים כפלסמיד עצמאי או להשתלב בכרומוזום של התא החיידקי.
### מקור המוטציות
הבעיה של רביית מושבות חיידקים באופן המוני באותה תצורה גיאומטרית כמו על צלחת אגר מקורית נפתרה בהצלחה לראשונה על ידי הטבעה משוכפלת, כפי שיושמה על ידי אסתר וג'ושוע לדרברג. מדענים התקשו למצוא פתרון אמין במשך עשור לפחות לפני שהלדרברגים יישמו זאת בהצלחה. מבשרים פחות יעילים למתודולוגיה היו קיסמי שיניים, נייר, מברשות תיל ומזריעים מרובי שיניים. הביוגרפית רבקה פרל (Rebecca Ferrell) מאמינה שהשיטה שלדרברג המציאה קיבלה ככל הנראה השראה מהשימוש במכבש של אביה בעבודתו, שבו לחצה צלחת של מושבות חיידקים על קטיפה סטרילית, ולאחר מכן הן הוחתמו על צלחות של מצעי גידול עם מרכיבים שונים, בהתאם לתכונות שהחוקר ביקש לבחון.
הלדרברגים השתמשו בשיטת ההטבעה המשוכפלת כדי להדגים שמוטנטים עמידים לבקטריופאג ולאנטיביוטיקה הופיעו בהיעדר פאגים או אנטיביוטיקה. האופי הספונטני של מוטציות הוכח בעבר על ידי לוריה (Luria) ודלבריק (Delbrück). עם זאת, מדענים רבים לא הצליחו להבין את הטיעונים המתמטיים של ממצאי לוריה ודלבריק, ומאמרם או התעלמו ממנו או נדחה על ידי מדענים אחרים. המחלוקת יושבה על ידי ניסוי ההטבעה המשוכפלת הפשוט של הלדרברגים.
### המרכז להתייחסות לפלסמידים
אסתר לדרברג חזרה לסטנפורד ב-1959 יחד עם ג'ושוע לדרברג. היא נשארה בסטנפורד להמשך קריירת המחקר שלה, וניהלה את המרכז להתייחסות לפלסמידים (PRC) בבית הספר לרפואה של סטנפורד מ-1976 עד 1986. כמנהלת ה-PRC, היא ארגנה וניהלה מרשם של הפלסמידים, הטרנספוזונים ורצפי ההחדרה בעולם. היא יזמה את מערכת שמות רצפי ההחדרה והטרנספוזונים באופן עוקב החל מ-IS1 ו-Tn1. המיספור העוקב נמשך עד פרישתה.
היא פרשה מתפקידה במחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה בסטנפורד בשנת 1985, אך המשיכה בעבודתה ב-PRC כמתנדבת.
אתגרים מקצועיים: אפליה מגדרית
המיקרוביולוג סטנלי פלקו (Stanley Falkow) אמר על אסתר לדרברג כי "ניסויית ומתודולוגית היא הייתה גאונה במעבדה". עם זאת, אף על פי שאסתר לדרברג הייתה חוקרת מדעית חלוצה, היא עמדה בפני אתגרים משמעותיים כאישה מדענית בשנות ה-50 וה-60.
לאחר תגליותיה המכוננות של גורם F ו-λ במהלך לימודיה לתואר שני, ג'ושוע לדרברג מנע ממנה לבצע ניסויים נוספים כדי להמשיך את תגליותיה. לדברי אסתר, ג'ושוע, כמנחה התזה שלה, רצה שהיא תסיים את עבודת הדוקטורט שלה. מנחה הלימודים שלה, ר.א. ברינק, אולי לא זיהה את חשיבותן של תגליותיה. ייתכן שהיא הייתה זוכה להכרה מלאה על תגליותיה אילו הורשתה להמשיך לחקור אותן באופן מיידי. במקום זאת, העיכוב פגע במורשתה כחוקרת מדעית עצמאית, וממצאיה על מין חיידקי מיוחסים כיום בעיקר לבעלה. למעשה, רוב ספרי הלימוד מדגישים את תפקידו של ג'ושוע לדרברג בתגליות שנעשו יחד עם אסתר. היעדר הקרדיט הניתן לאסתר לדרברג על פיתוח טכניקת ההטבעה המשוכפלת צוטט כדוגמה לאפקט מטילדה (Matilda effect), שבו תגליות של מדעניות מיוחסות באופן לא הוגן לעמיתיהן הגברים. עד הזמן שבו ג'ושוע זכה בפרס נובל ב-1958, מרכזי המחקר שגייסו אותו ראו באסתר את אשתו ועוזרת המחקר שלו ולא מדענית עצמאית.
לדרברג לא הוזמנה לכתוב פרק בספר משנת 1966 "פאג וראשית הביולוגיה המולקולרית" (Phage and the Origins of Molecular Biology), המציין את חגיגת הביולוגיה המולקולרית. לדברי היסטוריונית המדע פנינה אביר-עמר, הדרתה הייתה "בלתי מובנת" בשל תגליותיה החשובות בגנטיקה של בקטריופאגים. אביר-עמר ייחסה את הדרתה בחלקה לסקסיזם ששרר במהלך שנות ה-60.
כפי שכתב מאוחר יותר לואיג'י לוקה קוואלי-ספורצה: "ד"ר אסתר לדרברג נהנתה מהזכות לעבוד עם בעל מפורסם מאוד. זה היה לעיתים גם מכשול, כיוון שבאופן בלתי נמנע היא לא קיבלה את הקרדיט המגיע לה באמת. אני יודע שמעט מאוד אנשים, אם בכלל, נהנו מעמיתה לעבודה בעלת ערך כמו זו שג'ושוע נהנה ממנה". בעלה ג'ושוע אכן הודה בעבודתה ובתרומותיה. כאשר הזוג השתתף בסימפוזיון קולד ספרינג הארבור ב-1951, הוא דן בעבודת הדוקטורט של אסתר על אי-קולי והכיר בה כמחברת שנייה. פרל מציינת, עם זאת, שהוא לא הודה מאוחר יותר בעבודתה כשכתב תיאור אוטוביוגרפי על גילוי הרקומבינציה הגנטית בחיידקים.
לדרברג הייתה תומכת בעצמה ובנשים אחרות במהלך השנים הראשונות של הגל השני של הפמיניזם. כמו נשים מדעניות רבות אחרות באוניברסיטת סטנפורד, לדרברג נאבקה על הכרה מקצועית. כשבעלה החל את כהונתו כראש המחלקה לגנטיקה בסטנפורד ב-1959, היא ושתי נשים נוספות עתרו לדיקן בית הספר לרפואה על היעדר נשים בסגל. היא מונתה לבסוף למשרת סגל כפרופסור חבר מחקרי במחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה, אך המשרה לא הייתה קבועה. לדברי אביר-עמר, אסתר נאלצה להילחם כדי להישאר מועסקת בסטנפורד לאחר שהתגרשה מג'ושוע. מאוחר יותר ב-1974 כחוקרת בכירה, היא נאלצה לעבור לתפקיד פרופסור נלווה למיקרוביולוגיה רפואית, שהיה למעשה ירידה בדרגה. המינוי לטווח קצר שלה היה אמור להתחדש על בסיס מתגלגל והיה תלוי בהבטחת מימון למחקר.
תחומי עניין אחרים
מוזיקאית כל חייה, לדרברג הייתה חובבת מוזיקה עתיקה ונהנתה לנגן מוזיקה מימי הביניים, הרנסאנס והבארוק על כלים מקוריים. היא ניגנה בחלילית וב-1962 ייסדה את תזמורת החליליות של מרכז חצי האי (Mid-Peninsula Recorder Orchestra), המנגנת יצירות מהמאה ה-13 ועד ימינו.
לדרברג גם אהבה את יצירותיהם של צ'ארלס דיקנס וג'יין אוסטן. היא הייתה חברה באגודות המוקדשות ללימוד וחגיגת שני סופרים אלו, אגודת דיקנס של פאלו אלטו ואגודת ג'יין אוסטן.
חיים אישיים
היא נישאה לג'ושוע לדרברג בשנת 1946; הם התגרשו בשנת 1968. בשנת 1989, היא פגשה את מתיו סימון (Matthew Simon), מהנדס שחלק איתה את התעניינותה במוזיקה עתיקה. הם נישאו בשנת 1993 ונשארו נשואים לשארית חייה.
היא נפטרה בסטנפורד, קליפורניה, ב-11 בנובמבר 2006, מדלקת ריאות ואי-ספיקת לב גדושה בהיותה בת 83.