Paul Ehrlich : Le chimiste qui ciblait la maladie

Le composé 606 a été appelé 606 car il s'agissait du six cent sixième dérivé de l'arsenic que le laboratoire de Paul Ehrlich avait synthétisé et testé. La plupart des chercheurs se seraient arrêtés aux alentours de la centaine. Ehrlich ne l'a pas fait et, en 1909, avec son assistant japonais Sahachiro Hata, il a trouvé celui qui tuait le spirochète de la syphilis sans tuer le patient. Il soutenait depuis des années qu'une telle chose devait exister : une Zauberkugel, une balle magique, une substance qui rechercherait le parasite et ignorerait l'hôte. Le Salvarsan lui a donné raison et a fondé la chimiothérapie.

Colorants

Ehrlich est né le 14 mars 1854 à Strehlen, en Silésie, fils d'Ismar Ehrlich, aubergiste, distillateur et dirigeant de la communauté juive locale. Il a étudié la médecine à Breslau à partir de 1872, puis à Strasbourg, Fribourg et Leipzig, et a obtenu son doctorat en 1878 sous la direction de Julius Cohnheim avec une thèse sur « Les contributions à la théorie et à la pratique de la coloration histologique ».

Ce titre contient toute sa carrière en germe. L'Allemagne des années 1870 possédait l'industrie des colorants synthétiques la plus avancée au monde, et Ehrlich était fasciné par un fait que l'industrie traitait comme une nuisance technique : les colorants sont sélectifs. Un colorant donné teinte un type de cellule et laisse son voisin intact. Pour Ehrlich, ce n'était pas une nuisance mais un message. La sélectivité impliquait une affinité ; l'affinité impliquait des structures chimiques spécifiques sur la cellule auxquelles le colorant se liait ; et si une molécule pouvait trouver une cellule particulière dans un tissu, alors en principe, on pouvait construire une molécule pour trouver un parasite particulier dans un corps.

Le rendement immédiat fut pratique. Ses méthodes de coloration ont permis pour la première fois de distinguer les différents globules blancs, ce qui a créé l'hématologie en tant que discipline diagnostique ; il a découvert les mastocytes ; et en 1881, il a produit le réactif d'Ehrlich, un test qui distinguait la typhoïde de la diarrhée ordinaire. Il a obtenu son habilitation à la Charité de Berlin en 1886 et a rejoint l'Institut Robert Koch pour les maladies infectieuses en 1891.

Chaînes latérales

De la même intuition est venue sa théorie de l'immunité. Ehrlich a proposé que la cellule porte des structures de surface — des chaînes latérales — qui se lient aux toxines par un ajustement chimique, et qu'une cellule stimulée par une toxine surproduit ces chaînes latérales, qui sont libérées dans le sang et circulent sous forme de liants flottants. Ces chaînes latérales circulantes sont des anticorps.

L'image spécifique a été supplantée. L'idée centrale ne l'a pas été : que l'immunité est une question de formes moléculaires complémentaires s'emboîtant, et que la surface cellulaire porte des récepteurs qui sont le point de contact entre un corps et tout ce qui agit sur lui. C'est le fondement conceptuel de la pharmacologie des récepteurs, c'est-à-dire de la plupart des médicaments utilisés aujourd'hui.

La théorie a également eu une application commerciale immédiate. À partir de 1894, Ehrlich a travaillé avec Emil von Behring sur l'antisérum contre la diphtérie, et c'est Ehrlich qui a résolu le problème qui faisait obstacle entre la découverte et le médicament : comment mesurer la puissance d'un sérum afin qu'un médecin puisse administrer une dose connue. La standardisation a rendu possible la fabrication en série. Behring, selon la plupart des témoignages, a ensuite évincé Ehrlich des bénéfices, et l'amitié ne s'en est jamais vraiment remise.

Francfort et le 606e essai

En 1896, Ehrlich a obtenu son propre Institut de recherche et d'analyse des sérums à Berlin-Steglitz ; en 1899, il a déménagé à Francfort et est devenu l'Institut de thérapie expérimentale, et à partir de 1906, il a également dirigé la maison Georg Speyer. Il y a construit quelque chose qui n'existait pas auparavant : un laboratoire de criblage à l'échelle industrielle, une machine pour synthétiser des variantes chimiques et les tester les unes après les autres sur des animaux infectés.

Le bleu de méthylène, un colorant textile ordinaire, a montré une activité contre les parasites du paludisme. Le rouge trypan a attaqué les trypanosomes de la maladie du sommeil. Ensuite, les arsénicaux, et le long travail à travers les centaines. Le composé 606, l'arsphénamine, a été administré à des lapins infectés puis à des patients ; Hoechst l'a commercialisé sous le nom de Salvarsan à partir de fin 1910, le Neosalvarsan, mieux toléré, suivant en 1912. Ensemble, ils sont restés le traitement standard de la syphilis — une maladie qui avait défiguré, rendu fou et tué à travers l'Europe pendant quatre siècles — jusqu'à l'arrivée de la pénicilline dans les années 1940.

Le succès n'a pas été confortable. Le Salvarsan était toxique, difficile à administrer et a fait des victimes ; Ehrlich a dû faire face à des attaques publiques et à des accusations, certaines venant de moralistes qui s'opposaient à la guérison d'une maladie vénérienne. Il a partagé le prix Nobel de physiologie ou médecine de 1908 avec Élie Metchnikoff « en reconnaissance de leurs travaux sur l'immunité », après avoir déjà reçu la Grande médaille d'or de la science de Prusse en 1903. En 1911, il a été fait conseiller privé, la plus haute distinction civile prussienne ; en 1914, il a reçu le prix Cameron à Édimbourg et une chaire complète à Francfort.

Pourquoi Paul est qualifié de génie

La qualité distinctive d'Ehrlich était sa portée analogique — la capacité de transporter un principe intact d'un domaine à un autre totalement différent et de constater qu'il était toujours porteur. Il a observé qu'un colorant choisit une cellule et en laisse une autre, et de ce fait de laboratoire ordinaire, il a dérivé, sur trois décennies, à la fois une théorie sur la façon dont le système immunitaire reconnaît un envahisseur et un programme pour construire des médicaments qui reconnaissent un pathogène. La même idée d'affinité chimique spécifique sous-tend la théorie des chaînes latérales, la standardisation de l'antisérum, le concept de récepteur et le Salvarsan. Peu de scientifiques ont obtenu autant d'une seule intuition, et encore moins ont eu l'endurance nécessaire pour convertir une intuition en 606 expériences numérotées.

Le contre-argument est réel. La théorie des chaînes latérales telle qu'il l'a formulée est erronée dans les détails. Le Salvarsan était un composé dangereux dont il a minimisé la toxicité en public et dont la réputation a été légitimement contestée. La méthode de criblage, brillante en tant que moteur de découverte, était plus proche de la force brute systématique que de l'élégante déduction — une critique faite de son temps, et qu'il était largement prêt à accepter, puisque le but était de trouver le médicament. Et en 1914, il a apposé son nom sur le Manifeste des quatre-vingt-treize, la déclaration notoire des intellectuels allemands défendant la conduite de leur pays dans la guerre. C'était un grand scientifique, pas un saint, et la grandeur réside précisément dans le refus de s'arrêter au 605.

Héritage

Il a épousé Hedwig Pinkus en 1883 ; ils ont eu deux filles, Stephanie et Marianne. Il a fait une crise cardiaque le 17 août 1915 et est décédé trois jours plus tard à Bad Homburg, à l'âge de 61 ans ; le Kaiser Guillaume II a écrit à propos de sa « renommée impérissable et de la gratitude de ses contemporains comme de la postérité ». L'institut fédéral allemand pour les vaccins porte son nom, tout comme un genre bactérien, un cratère lunaire et l'un des principaux prix de la médecine allemande. L'expression qu'il a inventée — la balle magique — est toujours le raccourci standard pour ce que la pharmacologie tente de construire.