Shinya Yamanaka: Der Chirurg, der die Uhr der Zelle zurückstellte

Er wurde als Chirurg ausgebildet, sah Patienten an Krankheiten sterben, die mit Chirurgie nicht zu heilen waren, und verließ den Operationssaal, um stattdessen im Labor nach einem Heilmittel zu suchen. Shinya Yamanaka bewies, dass eine voll spezialisierte erwachsene Zelle an den Anfang ihrer Entwicklung zurückversetzt werden konnte – eine Entdeckung, die ihn innerhalb von zwei Jahrzehnten von einer Krankenhausstation in Osaka bis hin zum Nobelpreis führte.

Von der Station an den Labortisch

Yamanaka wurde am 4. September 1962 in Osaka, Japan, geboren. Er erwarb seinen medizinischen Abschluss an der Universität Kobe und begann seine klinische Praxis von 1987 bis 1989 als Assistenzarzt am National Osaka Hospital. Er hat erklärt, dass der entscheidende Faktor für den Wechsel von der Chirurgie zur Forschung die Beobachtung von Patienten war, die an Krankheiten litten, die medizinisch nicht behandelbar waren, darunter sein eigener Vater: „Als junger Arzt sah ich viele Patienten, die an unheilbaren Krankheiten litten, auch meinen eigenen Vater. Ich möchte diese Krankheiten mit der Wissenschaft überwinden.“ Er erwarb einen Doktortitel an der Osaka City University und tauschte das Skalpell gegen die Forschung.

Der Umweg über Kalifornien

Ein Postdoktorandenstipendium an den Gladstone Institutes in San Francisco von 1993 bis 1995 brachte Yamanaka mit genbasierter Forschung an Mäusen in Kontakt, gefolgt von Stellen als Assistenzprofessor an der medizinischen Fakultät der Osaka City University und außerordentlicher Professor am Nara Institute of Science and Technology, wo er 2003 ordentlicher Professor wurde. Er wechselte 2004 an die Universität Kyoto – die Institution, die zur Basis seiner wegweisenden Arbeit werden sollte – und kehrte 2007 als leitender Wissenschaftler an die Gladstone Institutes zurück, wodurch er seine Forschungsaktivitäten auf zwei Kontinenten gleichzeitig aufrechterhielt.

Von vierundzwanzig Genen auf vier

Yamanakas Labor arbeitete mit der Hypothese, dass eine kleine Anzahl von Genen, die in embryonalen Stammzellen aktiv sind, ausreichen könnte, um eine gewöhnliche erwachsene Zelle zurück in einen pluripotenten Zustand zu reprogrammieren. Das Team begann mit vierundzwanzig aus embryonalen Stammzellen extrahierten Kandidaten-Transkriptionsfaktoren und schleuste diese in Hautfibroblasten von Mäusen ein. Durch systematische Eliminierung – das Entfernen der Faktoren nacheinander und das Testen dessen, was übrig blieb – reduzierte sein Team die Liste auf vier: Oct3/4, Sox2, Klf4 und Myc, heute bekannt als die Yamanaka-Faktoren. Im Jahr 2006 veröffentlichte er die Entdeckung, dass diese vier Gene allein ausreichten, um eine gewöhnliche erwachsene Maus-Zelle in das zu verwandeln, was er als induzierte pluripotente Stammzelle oder iPS-Zelle bezeichnete – eine Zelle, die wie eine embryonale Stammzelle in der Lage ist, sich in nahezu jedes Gewebe im Körper zu verwandeln. Im Jahr 2007 gelang seinem Labor als erstem die Wiederholung dieser Leistung mit menschlichen Zellen, was die Technik für medizinische Anwendungen direkt zugänglich machte.

Warum die Entdeckung wichtig war

Das Nobelpreiskomitee beschrieb Yamanakas Arbeit später als Paradigmenwechsel, der die langjährige Annahme widerlegte, dass Zelldifferenzierung – die Entwicklung einer Zelle von einem flexiblen embryonalen Zustand in einen fixen, spezialisierten erwachsenen – ein einseitiger, irreversibler Prozess sei. Yamanaka zeigte, dass der reife Zustand nicht dauerhaft verschlossen, sondern mit vier Genen und einer Forschungstechnik, die jedes gut ausgestattete Labor reproduzieren konnte, wieder geöffnet werden konnte. Die Entdeckung umging die ethische Kontroverse, die mit der Forschung an embryonalen Stammzellen verbunden war, da iPS-Zellen aus dem eigenen erwachsenen Gewebe eines Patienten statt aus menschlichen Embryonen gewonnen werden konnten. Dies eröffnete neue Wege für die Krankheitsmodellierung, das Medikamentenscreening und schließlich experimentelle Zellersatztherapien, die auf den eigenen reprogrammierten Zellen eines Patienten basieren.

Aufbau einer Institution rund um die Entdeckung

Yamanaka wurde Direktor des Center for iPS Cell Research and Application (CiRA) an der Universität Kyoto, als es 2008 gegründet wurde, und baute eine Institution auf, die speziell darauf ausgerichtet war, seine Laborergebnisse in die klinische Anwendung zu übertragen; seitdem hatte er dort die Rollen des emeritierten Direktors und Professors inne. Er pflegte zudem eine parallele Karriere an den Gladstone Institutes in San Francisco, wo er den Titel eines L.K. Whittier Foundation Investigator in Stem Cell Biology trägt, sowie an der University of California, San Francisco, als Professor für Anatomie – und teilte sein Arbeitsleben zwischen den beiden Forschungskulturen, der amerikanischen und der japanischen, die seine wissenschaftliche Bildung geprägt hatten. Diese Doppelberufung ermöglichte es ihm, das CiRA in eine spezialisierte Pipeline zu verwandeln, die von der grundlegenden Reprogrammierungsforschung bis hin zur Produktion von Zellen in klinischer Qualität reichte, anstatt die Entdeckung fragmentiert von externen Unternehmen vermarkten zu lassen.

Warum Shinya als Genie bezeichnet wird

Yamanakas Status als Genie beruht auf einem spezifischen Akt experimenteller Schlussfolgerungen: Anstatt zufällig nach etwas zu suchen, das eine reife Zelle reprogrammieren könnte, schloss er von einer Gruppe von Kandidatengenen auf die minimale funktionierende Kombination. Diese disziplinierte Hypothesentests-Arbeit reduzierte eine plausible, aber unbewiesene Idee innerhalb weniger Arbeitsjahre auf vier Gene. Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin, den er 2012 gemeinsam mit John Gurdon für verwandte Entdeckungen in der Zellreprogrammierung erhielt, ist die klarste institutionelle Bestätigung dieser Einschätzung durch das Fachgebiet. Er wurde seither mit dem Lasker Award, dem Wolf-Preis, dem Shaw-Preis, dem Gairdner International Award und dem Kyoto-Preis ausgezeichnet – ein Durchlauf durch die bedeutendsten wissenschaftlichen Auszeichnungen vor dem Nobelpreis, der eher einen breiten Konsens als die Meinung eines isolierten Komitees signalisiert. Die ehrliche Komplikation ist enger gefasst als in vielen vergleichbaren Fällen: iPS-Zelltherapien haben sich langsamer in die klinische Praxis bewegt, als die anfängliche Aufregung vermuten ließ, wobei Sicherheitsbedenken hinsichtlich Tumorbildung und Effizienz die realen Behandlungen auch mehr als fünfzehn Jahre nach der Entdeckung noch einschränken. Das Genie war mit anderen Worten real und ist unbestritten; sein versprochener medizinischer Nutzen bleibt jedoch ein laufendes Projekt.

Vermächtnis

Yamanakas Vier-Faktoren-Reprogrammierungstechnik ist heute weltweit ein Standardlaborverfahren und wird verwendet, um patientenspezifische Stammzelllinien für die Krankheitsforschung zu generieren, ohne die ethischen oder immunologischen Komplikationen embryonaler Stammzellen. Die Institution, die er in Kyoto aufbaute, das CiRA, treibt weiterhin iPS-basierte Therapien in Richtung klinischer Studien für Erkrankungen wie Parkinson und Makuladegeneration voran und führt dabei die gleiche Motivation weiter – die Frustration eines Arztes über Krankheiten, die medizinisch nicht zu heilen waren –, die ihn zuerst aus dem Operationssaal ins Labor trieb. Fünfzehn Jahre nach der Entdeckung liest sich die Liste der Ehrungen, die seinen Namen umgeben – Nobel, Lasker, Wolf, Shaw, Gairdner, Kyoto –, weniger wie eine Liste separater Preise als wie eine einzige wissenschaftliche Gemeinschaft, die wiederholt dasselbe Urteil bestätigt: dass ein Arzt, der die Chirurgie für den Labortisch verließ, in vier Genen einen wirklich neuen Ausgangspunkt für die regenerative Medizin gefunden hatte.