汉密尔顿·史密斯：将剪刀交给生物学的细菌学家
在汉密尔顿·史密斯（Hamilton Smith）之前，DNA在实际层面上是无法切割的，科学家只能描述它，却无法对其进行选择性切片。1970年，史密斯与一名研究生合作研究一种常见细菌时，发现了一种仅在特定六碱基序列处切割DNA的酶。这一发现为整个分子生物学领域提供了第一把精密剪刀。从基因工程到基因组测序，再到后来让他能够从零开始拼凑细菌基因组的工具，一切都源于这种名为HindII的酶。
从海军军医到细菌遗传学家
史密斯于1931年8月23日出生在纽约市，在伊利诺伊州厄巴纳-尚佩恩长大。他在那里就读于大学实验高中，并于1950年转入伊利诺伊大学。1952年，他在加州大学伯克利分校获得数学学位，随后前往东部，于1956年在约翰霍普金斯大学获得医学学位。他进入研究领域的道路并非一帆风顺。他早期的职业生涯遵循传统的医疗轨道，包括在圣路易斯的华盛顿大学从事医疗服务、服过海军兵役以及在亨利·福特医院实习。1962年，他在传染病研究员迈伦·莱文（Myron Levine）的指导下，在密歇根大学开始了遗传学博士后研究，这使他转向了实验台。1975年，古根海姆奖学金将他带到了苏黎世大学，但那时，定义他职业生涯的发现已是五年前的事了。对于一个余生都将奉献给科学的人来说，这是一条迂回的路径，作为一名医生，他直到三十出头才投身于微生物学研究。
一种读取序列并进行切割的酶
1967年，史密斯加入约翰霍普金斯大学，担任微生物学助理教授。三年后，他与研究生肯特·威尔科克斯（Kent Wilcox）合作，从流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）中分离出一种酶，这种酶展现了前所未有的特性：它能够识别DNA碱基的特定短序列，并每次都能精确地在那里切割分子。这种酶被命名为HindII，是第一个被表征的II型限制性内切酶。史密斯随后识别出了细菌用于保护自身基因组免受自我消化、并与限制性内切酶协同工作的DNA甲基化酶，从而完整揭示了细菌限制-修饰系统的工作原理。凭借这一发现，史密斯与提出了此类酶存在理论的沃纳·亚伯（Werner Arber），以及首先将其应用于基因图谱绘制的同事丹尼尔·内森斯（Daniel Nathans）共同分享了1978年诺贝尔生理学或医学奖。II型限制性内切酶几乎在一夜之间成为了重组DNA技术的基本工具包，科学家们借此能够将基因从一个生物体中切下并拼接到另一个生物体中。
从切割基因组到读取和构建基因组
史密斯的职业生涯并未止步于诺贝尔奖。1995年，他与J·克雷格·文特尔（J. Craig Venter）在基因组研究所的团队合作，完成了流感嗜血杆菌的完整基因组测序，这正是他25年前发现HindII的细菌，也是有史以来第一个被完整读取基因组的自由生活生物。1998年从约翰霍普金斯大学退休后，史密斯进入了文特尔不断扩大的研究圈，在人类基因组测序推进期间继续在赛莱拉基因组公司（Celera Genomics）工作，随后加入了合成生物学领域，担任合成基因组学公司（Synthetic Genomics）的科学总监。该公司成立于2005年，旨在从工程生物中开发生物燃料。2003年，他的团队合成了Phi X 174噬菌体的基因组，随后他指导了部分合成细菌细胞的创建工作，将他协助建立的学科——切割DNA——推向了其逻辑延伸，即从零开始构建DNA。
一位同事，而非名人
那些在霍普金斯大学与史密斯共事的人，记住他更多是出于他的性格，而非他的科学名气。霍普金斯大学的同事杰里米·内森斯（Jeremy Nathans）表示，史密斯“体现了科学中的冒险精神”，而微生物学家托马斯·凯利（Thomas Kelly）称他为“一位温暖而慷慨的同事”，他的影响力塑造了部门的文化，其程度不亚于任何单一发现。史密斯与妻子莉兹·史密斯（Liz Smith）结婚，妻子先他而去；夫妇育有五个孩子，其中一个先于他离世。他身后留下了十二个孙辈和十五个曾孙辈。2015年，在他仍活跃于合成生物学研究期间，约翰霍普金斯大学为了表彰他，设立了汉密尔顿·史密斯创新研究奖。
为什么汉密尔顿被称为天才
史密斯获得诺贝尔奖的工作是对精确实验的观察，而非宏大的理论化：沃纳·亚伯预测了序列特异性DNA切割酶的存在，而史密斯通过与研究生进行细致的细菌实验，实际上分离出了一种酶，并证明了它的工作方式正如理论所要求的那样精确。这就是实验室科学家的天赋——通过耐心净化一种酶，对其行为进行足够精确的表征以使其可靠，并立即认识到DNA序列中一个干净、可重复的切割对生物学其余部分所带来的可能性。诚实地说，史密斯并非孤军奋战：1978年的诺贝尔奖明确是一项三方连续成就，亚伯的预测、史密斯的隔离和内森斯的应用，每一项都是必要的，但单独缺一不可。史密斯在三人组中脱颖而出的是他在五十多年职业生涯中的多才多艺——他在1970年发现HindII的实验本能，直到他八十多岁时依然在推动基因组测序和合成生物学的前沿科学，这种持久的生产性好奇心比任何单一发现都要罕见。
遗产
限制性内切酶成为了重组DNA、现代基因工程、生物技术和基因治疗的奠基技术，几乎所有后续操作DNA的工具都可以追溯到HindII首次展示的能力。史密斯在2016年被诊断出患有淋巴瘤，此后仍坚持工作多年，并于2025年10月25日在马里兰州埃利科特市的儿子家中去世，享年94岁。他的一生勾勒出一条从能够读取和切割基因序列的第一种酶，到首次对全基因组进行测序并开始合成全基因组的团队之间不间断的职业轨迹。
