Shinya Yamanaka: O cirurgião que reiniciou o relógio da célula

Formou-se como cirurgião, viu pacientes morrerem de doenças que a cirurgia não conseguia tratar e deixou o centro cirúrgico para buscar a cura em um laboratório. Shinya Yamanaka provou que uma célula adulta totalmente especializada poderia ser empurrada de volta ao início de sua vida desenvolvimental, uma descoberta que o levou de uma ala hospitalar em Osaka a compartilhar o Prêmio Nobel em menos de duas décadas.

Da ala hospitalar para a bancada

Yamanaka nasceu em 4 de setembro de 1962, em Osaka, Japão. Obteve seu diploma de medicina na Universidade de Kobe e começou a prática clínica como residente no Hospital Nacional de Osaka, de 1987 a 1989. Ele afirmou que o fator decisivo para abandonar a cirurgia pela pesquisa foi ver pacientes sofrerem de doenças que a medicina não conseguia tratar, incluindo o seu próprio pai: "Como jovem médico, vi muitos pacientes sofrendo de doenças intratáveis, incluindo meu próprio pai. Quero superar essas doenças com a ciência". Ele obteve um doutorado pela Universidade da Cidade de Osaka e buscou a pesquisa em vez do bisturi.

O desvio pela Califórnia

Um pós-doutorado nos Institutos Gladstone, em São Francisco, de 1993 a 1995, expôs Yamanaka à pesquisa baseada em genes em camundongos, seguido de cargos como professor assistente na Escola de Medicina da Universidade da Cidade de Osaka e professor associado no Instituto de Ciência e Tecnologia de Nara, onde se tornou professor titular em 2003. Mudou-se para a Universidade de Quioto em 2004 — a instituição que se tornaria a base para seu trabalho definitivo — e retornou aos Institutos Gladstone em 2007 como pesquisador sênior, mantendo operações de pesquisa em dois continentes ao mesmo tempo.

De vinte e quatro genes para quatro

Trabalhando a partir da hipótese de que um pequeno número de genes ativos em células-tronco embrionárias poderia ser suficiente para reprogramar uma célula adulta comum de volta a um estado pluripotente, o laboratório de Yamanaka começou com vinte e quatro fatores de transcrição candidatos extraídos de células-tronco embrionárias e os introduziu em fibroblastos de pele de camundongo. Através de eliminação sistemática — removendo fatores um por um e testando o que restava — sua equipe reduziu a lista para quatro: Oct3/4, Sox2, Klf4 e Myc, agora conhecidos como fatores de Yamanaka. Em 2006, ele publicou a descoberta de que esses quatro genes sozinhos eram suficientes para converter uma célula adulta comum de camundongo no que ele nomeou como célula-tronco pluripotente induzida, ou célula iPS — uma célula capaz, como uma célula-tronco embrionária, de se tornar quase qualquer tipo de tecido no corpo. Em 2007, seu laboratório tornou-se o primeiro a repetir o feito com células humanas, abrindo a técnica para aplicação médica direta.

Por que a descoberta importou

O comitê Nobel descreveu posteriormente o trabalho de Yamanaka como uma mudança de paradigma, derrubando a presunção de longa data de que a diferenciação celular — a progressão de uma célula de um estado embrionário flexível para um estado adulto fixo e especializado — era um processo irreversível de mão única. Yamanaka mostrou que o estado maduro não estava permanentemente bloqueado, mas poderia ser desbloqueado com quatro genes e uma técnica de pesquisa que qualquer laboratório bem equipado poderia reproduzir. A descoberta contornou a controvérsia ética associada à pesquisa com células-tronco embrionárias, uma vez que as células iPS poderiam ser derivadas do próprio tecido adulto do paciente em vez de embriões humanos, e abriu novos caminhos para modelagem de doenças, triagem de medicamentos e, eventualmente, terapias experimentais de substituição celular construídas a partir das próprias células reprogramadas do paciente.

Construindo a instituição em torno da descoberta

Yamanaka tornou-se diretor do Centro de Pesquisa e Aplicação de Células iPS (CiRA) da Universidade de Quioto quando foi fundado em 2008, construindo uma instituição especificamente para traduzir sua descoberta laboratorial em aplicação clínica; desde então, ocupou os cargos de diretor emérito e professor no local. Ele também manteve uma carreira paralela nos Institutos Gladstone em São Francisco, onde detém o título de Investigador da Fundação L.K. Whittier em Biologia de Células-Tronco, e na Universidade da Califórnia, em São Francisco, como professor de anatomia — dividindo sua vida profissional entre as duas culturas de pesquisa, a americana e a japonesa, que moldaram sua formação científica. Essa nomeação dupla permitiu-lhe construir o CiRA como um pipeline dedicado que vai desde a pesquisa básica de reprogramação até a produção de células de grau clínico, em vez de deixar que a descoberta fosse comercializada de forma fragmentada por empresas externas.

Por que Shinya é chamado de gênio

O caso de gênio de Yamanaka baseia-se em um ato específico de raciocínio experimental: em vez de procurar aleatoriamente pelo que poderia reprogramar uma célula madura, ele raciocinou a partir de um conjunto de genes candidatos até a combinação mínima que funcionava, uma peça de teste de hipóteses disciplinado que tomou uma ideia plausível, porém não comprovada, e a reduziu a quatro genes em questão de poucos anos de trabalho. O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina, compartilhado em 2012 com John Gurdon por descobertas relacionadas na reprogramação celular, é o endosso institucional mais claro do campo para esse julgamento, e ele desde então colecionou o Prêmio Lasker, o Prêmio Wolf, o Prêmio Shaw, o Prêmio Internacional Gairdner e o Prêmio Quioto — uma varredura pelas principais honrarias científicas pré-Nobel que sinaliza um amplo consenso em vez da opinião de um comitê isolado. A complicação honesta é mais estreita do que em muitos casos semelhantes: as terapias com células iPS moveram-se mais lentamente para a prática clínica do que a excitação inicial sugeria, com preocupações de segurança sobre a formação de tumores e eficiência ainda limitando os tratamentos no mundo real mais de quinze anos após a descoberta. O gênio, em outras palavras, era real e não está em disputa; seu retorno médico prometido continua sendo um trabalho em progresso.

Legado

A técnica de reprogramação de quatro fatores de Yamanaka é agora prática laboratorial padrão em todo o mundo, usada para gerar linhagens de células-tronco específicas do paciente para pesquisa de doenças sem as complicações éticas ou imunológicas das células-tronco embrionárias. A instituição que ele construiu em Quioto, o CiRA, continua a impulsionar terapias derivadas de iPS em direção a ensaios clínicos para condições como a doença de Parkinson e degeneração macular, carregando a mesma motivação — a frustração de um médico com doenças que a medicina não conseguia tocar — que primeiro o tirou do centro cirúrgico e o levou ao laboratório. Quinze anos após a descoberta, a lista de honrarias construída em torno de seu nome — Nobel, Lasker, Wolf, Shaw, Gairdner, Quioto — lê-se menos como uma lista de prêmios separados e mais como uma única comunidade científica confirmando repetidamente o mesmo veredito: que um médico que deixou a cirurgia pela bancada havia encontrado, em quatro genes, um ponto de partida genuinamente novo para a medicina regenerativa.