アルヴィド・カールソン：私たちを動かす化学物質

1950年代後半、スウェーデンの薬理学者がウサギに脳内のドーパミンを枯渇させる薬を投与した。動物たちは硬直し、動きを止めた。これはパーキンソン病の紛れもないモデルであった。次に彼が脳がドーパミンを生成するために使用する化学的前駆体であるL-ドーパを投与すると、動物たちは立ち上がり、再び動き出した。アルヴィド・カールソンは、脳の特定の部位にある特定の分子が運動を司っており、それを回復させれば機能も回復することを証明したのである。これは神経科学の歴史の中で最も明快な実験の一つであり、それが生み出した治療法は今日でもパーキンソン病の主要な治療法となっている。

ルンド、1941年

アルヴィド・カールソンは1923年にスウェーデンのウプサラで生まれた。父親が歴史学の教授職に就いたため家族はルンドに移り、カールソンは兄弟とは異なり医学の道を選び、1941年にルンド大学に入学した。1944年、彼はフォルケ・ベルナドッテのミッションによってナチスの強制収容所から救出された捕虜の健康診断に参加した。これは、後に化学の道に進むことになる彼のキャリアの初期において、人間の生理学の極限に触れる形成的な出会いとなった。彼は1951年までに医学博士号と薬理学の博士号の両方を取得した。

存在しないはずだった神経伝達物質

カールソンが研究を始めた当時、ドーパミンはノルアドレナリンを生成する製造チェーンの中間体に過ぎず、興味深いものではないというのが一般的な見解であった。1957年、彼はこれが誤りであることを証明した。ドーパミンはそれ自体が脳内の神経伝達物質であり、独立したシグナル伝達分子であった。

証拠は2つの部分から得られた。第一に、彼は脳組織中のドーパミン濃度を測定する方法を開発し、ドーパミンがノルアドレナリンとは異なる脳領域に集中していることを示した。これは単なる中間生成物であれば意味をなさない分布であった。それは運動を司る構造である大脳基底核に最も強く集中していた。第二に、レセルピンを用いた実験である。ドーパミンを枯渇させると動物の運動機能が低下し、L-ドーパ治療によってその障害が回復した。

臨床的な意味合いは即座に、そして甚大であった。もしパーキンソン病が大脳基底核におけるドーパミンの異常な低下を伴うのであれば、L-ドーパを供給することで症状が緩和されるはずである。実際にその通りであった。L-ドーパは標準的な治療法となり、現在もそのままである。これは基礎科学の測定から、何百万人もの人々に歩く能力を取り戻させた治療法へと至る、異例の直接的な道筋であった。

抗精神病薬と抗うつ薬

カールソンは運動の研究にとどまらなかった。彼は抗精神病薬がドーパミン受容体を遮断することで作用することを解明し、なぜ効くのか誰も正確に知らずに経験的に発見され使用されていた薬のクラスを理解するためのメカニズム的基盤を提供した。

その後、彼は全く異なる伝達システムへと移行した。1970年代から1980年代にかけてスウェーデンの製薬会社アストラABと協力し、市場に出た最初の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であるジメルジンの開発を支援した。ジメルジンは稀な副作用のために撤回されたが、それが切り開いた道はフルオキセチン（プロザック）へとつながり、うつ病治療を再構築したSSRIクラス全体へと発展した。

これは一つのキャリアとしては並外れた範囲である。ドーパミン系とセロトニン系、運動の神経学と気分の薬理学、抗精神病薬のメカニズムと現代の抗うつ薬の起源である。

イェーテボリと根底にある原理

カールソンはキャリアの後半をイェーテボリ大学サールグレンスカ・アカデミーの教授として過ごし、1963年に抗精神病薬が脳に対するドーパミンの影響をどのように減少させるかを確立したのはそこでのことである。アストラ・ヘッセル（後のアストラゼネカ）との長年のパートナーシップは、学術的な薬理学者としては異例の生産性を誇り、神経学をはるかに超えた薬のリストに貢献した。プロザックだけでなく、セロケン、ゼルミド、プレンディル、ロセックなどである。

彼の研究が確立したより大きな主張は、単一の分子に関するものではなかった。それは、脳機能は神経伝達物質を標的とする薬理学的介入によって意図的に修正できるということであり、これは現代の神経学的および精神医学的治療のほぼすべてが依拠する原理である。カールソン自身が発見したことの要約は、彼らしく直接的であった。「ドーパミンは私たちの脳で起こるすべてのこと、すべての重要な機能に関与している」と彼は述べた。

なぜアルヴィドは天才と呼ばれるのか

ここでの特定の資質は実験の明快さである。議論を終わらせるほど決定的な実証を設計する能力である。カールソンのレセルピンとL-ドーパの研究は、その形式の教科書的な例である。物質を枯渇させ、欠乏を観察し、物質を回復させ、回復を観察する。技術的にバロック的な要素は何もない。その力はフレーミングにあり、動物に正確にどの質問をすべきかを知っていることにある。

その背後には、コンセンサスを見抜くというより困難な達成がある。ドーパミンは前駆体としてカタログ化され、独立した興味のない経路の一段階とされていた。カールソンはそれがどこに蓄積するかを観察し、単なる中間体としては分布が間違っていることに気づき、それを記録する代わりに異常を追求した。これは認識可能な認知のシグネチャーである。適合しない詳細を真剣に受け止めることである。

反論も述べる価値がある。カールソンは理論家ではなく、一般的な枠組みを残さなかった。彼の貢献は新しい考え方というよりも、どれほど重要であっても一連の発見である。研究の多くは共同作業であり、多くのグループが同時に脳化学に収束していた分野に埋め込まれており、2000年のノーベル賞はシグナル伝達に関する関連するが独立した研究に対してポール・グリーンガードおよびエリック・カンデルと共有された。L-ドーパ療法は、その影響にもかかわらず症状を治療するものであり、根本的な病気を止めるものではない。また、晩年には専門外の立場を取り、スウェーデンの水道水フッ素化に反対するなど、ある分野での卓越性が他の分野で何も保証しないことを思い出させる。

正直な要約は、彼の天才性は偉大な統合者というよりも偉大な実験家のそれであったということである。彼は自然に対して非常にうまく選ばれた少数の質問をし、医学を変える答えを得た。

遺産

カールソンは、神経系におけるシグナル伝達に関する発見により、2000年のノーベル生理学・医学賞をグリーンガードおよびカンデルと共同受賞した。彼はすでに1979年にウルフ賞医学部門、1994年に日本国際賞、1999年にフェルトリネッリ賞を受賞していた。

彼は90代まで働き続け、娘のレナとドーパミン安定剤であるOSU6162で協力し、70年経ってもなお、彼が忘却から救い出した分子を追い求めていた。彼は2018年に亡くなった。彼が成し遂げたことの尺度は、どの神経内科クリニックでも見ることができる。ドーパミンは今や家庭で使われる言葉となり、パーキンソン病には治療法があり、うつ病には薬理学がある。これら3つの事実はすべて、分子が他の何かに至る途中の単なる一歩であることを受け入れることを拒否したスウェーデンのある男性に遡るのである。