Shinya Yamanaka: Il chirurgo che ha resettato l'orologio cellulare

Si è formato come chirurgo, ha guardato i suoi pazienti morire di malattie che la chirurgia non poteva curare e ha lasciato la sala operatoria per cercare una cura in laboratorio. Shinya Yamanaka ha dimostrato che una cellula adulta completamente specializzata poteva essere riportata all'inizio della sua vita di sviluppo, una scoperta che lo ha portato da un reparto ospedaliero a Osaka fino a condividere il Premio Nobel nel giro di due decenni.

Dal reparto al banco di laboratorio

Yamanaka è nato il 4 settembre 1962 a Osaka, in Giappone. Ha conseguito la laurea in medicina presso l'Università di Kobe e ha iniziato la pratica clinica come specializzando presso il National Osaka Hospital dal 1987 al 1989. Ha affermato che il fattore decisivo nel lasciare la chirurgia per la ricerca è stato vedere i pazienti soffrire di malattie che la medicina non poteva toccare, compreso suo padre: «Come giovane medico, ho visto molti pazienti soffrire di malattie intrattabili, incluso mio padre. Voglio superare queste malattie con la scienza». Ha conseguito un dottorato presso la Osaka City University e ha perseguito la ricerca invece del bisturi.

La deviazione in California

Una borsa di ricerca post-dottorato presso i Gladstone Institutes di San Francisco dal 1993 al 1995 ha esposto Yamanaka alla ricerca basata sui geni nei topi, seguita da posizioni come professore assistente presso la facoltà di medicina della Osaka City University e professore associato presso il Nara Institute of Science and Technology, dove è diventato professore ordinario nel 2003. Si è trasferito all'Università di Kyoto nel 2004 — l'istituzione che sarebbe diventata la base del suo lavoro fondamentale — ed è tornato ai Gladstone Institutes nel 2007 come ricercatore senior, mantenendo operazioni di ricerca su due continenti contemporaneamente.

Da ventiquattro geni a quattro

Lavorando sull'ipotesi che un piccolo numero di geni attivi nelle cellule staminali embrionali potesse essere sufficiente a riprogrammare una cellula adulta comune verso uno stato pluripotente, il laboratorio di Yamanaka ha iniziato con ventiquattro fattori di trascrizione candidati estratti da cellule staminali embrionali e li ha introdotti nei fibroblasti cutanei di topo. Attraverso un'eliminazione sistematica — rimuovendo i fattori uno alla volta e testando ciò che rimaneva — il suo team ha ridotto la lista a quattro: Oct3/4, Sox2, Klf4 e Myc, ora noti come fattori di Yamanaka. Nel 2006 ha pubblicato la scoperta che questi quattro geni da soli erano sufficienti a convertire una cellula adulta di topo comune in quella che ha chiamato cellula staminale pluripotente indotta, o cellula iPS — una cellula capace, come una cellula staminale embrionale, di diventare quasi ogni tipo di tessuto nel corpo. Nel 2007 il suo laboratorio è diventato il primo a ripetere l'impresa con cellule umane, aprendo la tecnica all'applicazione medica diretta.

Perché la scoperta è stata importante

Il comitato Nobel ha successivamente descritto il lavoro di Yamanaka come un cambio di paradigma, ribaltando la convinzione di lunga data che la differenziazione cellulare — la progressione di una cellula da uno stato embrionale flessibile a uno adulto fisso e specializzato — fosse un processo a senso unico e irreversibile. Yamanaka ha dimostrato che lo stato maturo non era bloccato permanentemente ma poteva essere sbloccato con quattro geni e una tecnica di ricerca che qualsiasi laboratorio ben attrezzato poteva riprodurre. La scoperta ha aggirato la controversia etica legata alla ricerca sulle cellule staminali embrionali, poiché le cellule iPS potevano essere derivate dal tessuto adulto del paziente stesso anziché da embrioni umani, e ha aperto nuove strade per la modellazione delle malattie, lo screening dei farmaci e, infine, terapie sperimentali di sostituzione cellulare costruite dalle stesse cellule riprogrammate del paziente.

Costruire l'istituzione attorno alla scoperta

Yamanaka è diventato direttore del Center for iPS Cell Research and Application (CiRA) dell'Università di Kyoto quando è stato fondato nel 2008, costruendo un'istituzione specificamente per tradurre la sua scoperta di laboratorio in applicazione clinica; da allora ha ricoperto i ruoli di direttore emerito e professore. Ha anche mantenuto una carriera parallela presso i Gladstone Institutes di San Francisco, dove detiene il titolo di L.K. Whittier Foundation Investigator in Stem Cell Biology, e presso l'Università della California, San Francisco, come professore di anatomia — dividendo la sua vita lavorativa tra le due culture di ricerca, americana e giapponese, che avevano plasmato la sua formazione scientifica. Questa doppia nomina gli ha permesso di trasformare il CiRA in una pipeline dedicata che va dalla ricerca di base sulla riprogrammazione alla produzione di cellule di grado clinico, invece di lasciare che la scoperta venisse commercializzata in modo frammentario da aziende esterne.

Perché Shinya è chiamato genio

Il caso del genio di Yamanaka si basa su uno specifico atto di ragionamento sperimentale: piuttosto che cercare casualmente cosa potesse riprogrammare una cellula matura, ha ragionato partendo da un insieme di geni candidati fino alla combinazione minima che funzionava, un pezzo di test di ipotesi disciplinato che ha ridotto un'idea plausibile ma non dimostrata a quattro geni in pochi anni di lavoro. Il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina, condiviso nel 2012 con John Gurdon per scoperte correlate nella riprogrammazione cellulare, è la più chiara approvazione istituzionale del campo per quel giudizio, e da allora ha collezionato il Premio Lasker, il Premio Wolf, il Premio Shaw, il Gairdner International Award e il Premio Kyoto — una serie di importanti riconoscimenti scientifici pre-Nobel che segnala un ampio consenso piuttosto che l'opinione isolata di un comitato. La complicazione onesta è più ristretta che in molti casi simili: le terapie con cellule iPS si sono spostate più lentamente verso la pratica clinica di quanto l'entusiasmo iniziale suggerisse, con preoccupazioni di sicurezza sulla formazione di tumori e sull'efficienza che ancora limitano i trattamenti nel mondo reale a più di quindici anni dalla scoperta. Il genio, in altre parole, era reale e non è in discussione; il suo promesso guadagno medico rimane un lavoro in corso.

Eredità

La tecnica di riprogrammazione a quattro fattori di Yamanaka è ora pratica di laboratorio standard in tutto il mondo, utilizzata per generare linee di cellule staminali specifiche per il paziente per la ricerca sulle malattie senza le complicazioni etiche o immunologiche delle cellule staminali embrionali. L'istituzione che ha costruito a Kyoto, il CiRA, continua a spingere le terapie derivate da iPS verso studi clinici per condizioni tra cui il morbo di Parkinson e la degenerazione maculare, portando avanti la stessa motivazione — la frustrazione di un medico per le malattie che la medicina non poteva toccare — che lo ha spinto per la prima volta fuori dalla sala operatoria e in laboratorio. Quindici anni dopo la scoperta, l'elenco degli onori costruito attorno al suo nome — Nobel, Lasker, Wolf, Shaw, Gairdner, Kyoto — si legge meno come una lista di premi separati e più come un'unica comunità scientifica che conferma ripetutamente lo stesso verdetto: che un medico che ha lasciato la chirurgia per il banco di laboratorio aveva trovato, in quattro geni, un punto di partenza genuinamente nuovo per la medicina rigenerativa.