Hamilton Smith: Il batteriologo che ha dato alla biologia le sue forbici

Prima di Hamilton Smith, il DNA era, in termini pratici, non tagliabile: una molecola che gli scienziati potevano descrivere ma non tagliare in modo selettivo. Nel 1970, lavorando con uno studente laureato su un batterio comune, Smith trovò un enzima che tagliava il DNA solo in una specifica sequenza di sei lettere e, così facendo, consegnò all'intero campo della biologia molecolare il suo primo paio di forbici precise. Tutto, dall'ingegneria genetica al sequenziamento del genoma agli strumenti che in seguito gli hanno permesso di contribuire ad assemblare il genoma di un batterio da zero, deriva da quell'unico enzima, HindII.

Da medico della Marina a genetista batterico

Smith è nato il 23 agosto 1931 a New York ed è cresciuto a Urbana-Champaign, nell'Illinois, frequentando la University Laboratory High School prima di trasferirsi all'Università dell'Illinois nel 1950. Ha conseguito una laurea in matematica all'Università della California, Berkeley, nel 1952, poi è andato a est per una laurea in medicina alla Johns Hopkins, terminata nel 1956. Il suo percorso verso la ricerca è stato tutt'altro che diretto. La sua carriera iniziale ha seguito un percorso medico convenzionale (un periodo nel servizio medico della Washington University di St. Louis, servizio nella Marina degli Stati Uniti e una specializzazione presso il Henry Ford Hospital) prima che una borsa di ricerca post-dottorato in genetica all'Università del Michigan, iniziata nel 1962 sotto il ricercatore di malattie infettive Myron Levine, lo reindirizzasse verso il banco di laboratorio. Una borsa di studio Guggenheim lo ha poi portato all'Università di Zurigo nel 1975, ma a quel punto la scoperta che avrebbe definito la sua carriera aveva già cinque anni. È stato un percorso tortuoso verso la scienza per un uomo che vi avrebbe trascorso il resto della sua vita lavorativa: un medico che non si è stabilizzato nella ricerca microbiologica fino ai primi anni trenta.

Un enzima che legge una sequenza e taglia

Nel 1967, Smith è entrato a far parte della facoltà della Johns Hopkins come assistente professore di microbiologia. Tre anni dopo, lavorando con lo studente laureato Kent Wilcox, ha isolato un enzima dal batterio Haemophilus influenzae che faceva qualcosa che nessuno aveva mai dimostrato chiaramente prima: riconosceva una breve sequenza specifica di basi del DNA e tagliava la molecola esattamente lì, ogni volta. L'enzima è stato denominato HindII, il primo enzima di restrizione di tipo II a essere caratterizzato. Smith ha poi identificato le metilasi del DNA che i batteri usano insieme agli enzimi di restrizione per proteggere i propri genomi dall'autodigestione, completando il quadro di come funzionano i sistemi batterici di restrizione-modificazione come unità. Per questa scoperta, Smith ha condiviso il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1978 con Werner Arber, che aveva teorizzato l'esistenza di tali enzimi, e Daniel Nathans, un collega di Hopkins che li ha messi per la prima volta in uso pratico nella mappatura genetica. Gli enzimi di restrizione di tipo II sono diventati, quasi dall'oggi al domani, il kit di strumenti di base della tecnologia del DNA ricombinante: il mezzo con cui gli scienziati potevano tagliare geni da un organismo e inserirli in un altro.

Dal taglio dei genomi alla loro lettura e costruzione

La carriera di Smith non si è fermata al Nobel. Nel 1995, lavorando con il team di J. Craig Venter al The Institute for Genomic Research, ha contribuito a sequenziare il genoma completo di Haemophilus influenzae, lo stesso batterio dove aveva trovato HindII un quarto di secolo prima, e il primo organismo a vita libera di cui sia mai stato letto completamente il genoma. Andato in pensione dalla Johns Hopkins nel 1998, Smith è passato nell'orbita in espansione di Venter, continuando alla Celera Genomics durante la spinta al sequenziamento del genoma umano e poi unendosi alla biologia sintetica come direttore scientifico di Synthetic Genomics, fondata nel 2005 per perseguire biocarburanti da organismi ingegnerizzati. Nel 2003 il suo team ha assemblato sinteticamente il genoma del batteriofago Phi X 174, e in seguito ha diretto i lavori per la creazione di cellule batteriche parzialmente sintetiche, spingendo la disciplina che ha contribuito a fondare, il taglio del DNA, verso la sua estensione logica: costruire il DNA da zero.

Un collega più che una celebrità

Coloro che hanno lavorato al fianco di Smith alla Hopkins lo ricordavano meno per la celebrità scientifica che per il temperamento. Il collega ricercatore della Hopkins, Jeremy Nathans, ha detto che Smith "incarnava uno spirito di avventura nella scienza", mentre il microbiologo Thomas Kelly lo ha definito "un collega caloroso e generoso" la cui influenza ha plasmato la cultura del dipartimento tanto quanto qualsiasi singola scoperta. Smith ha sposato Liz Smith, che lo ha preceduto nella morte; la coppia ha avuto cinque figli, uno dei quali lo ha anch'egli preceduto nella morte, e gli sono sopravvissuti dodici nipoti e quindici pronipoti. La Johns Hopkins ha istituito l'Hamilton Smith Award for Innovative Research in suo onore nel 2015, mentre era ancora attivo nella ricerca sulla biologia sintetica.

Perché Hamilton è definito un genio

Il lavoro di Smith premiato con il Nobel è stato un atto di precisa osservazione sperimentale piuttosto che di grande teorizzazione: Werner Arber aveva previsto che dovessero esistere enzimi di taglio del DNA specifici per sequenza, ed è stato Smith, eseguendo attenti esperimenti batterici con uno studente laureato, a isolarne effettivamente uno e dimostrare che funzionava esattamente con la specificità richiesta dalla teoria. Questo è il genio dello scienziato da banco: la pazienza di purificare un enzima, caratterizzarne il comportamento con sufficiente precisione da fidarsi di esso e riconoscere istantaneamente ciò che un taglio netto e ripetibile in una sequenza di DNA rendeva possibile per il resto della biologia. È onesto ammettere che Smith non ha lavorato in isolamento: il Premio Nobel del 1978 è stato esplicitamente un risultato sequenziale a tre vie, con la previsione di Arber, l'isolamento di Smith e l'applicazione di Nathans, ciascuno necessario e nessuno sufficiente da solo. Ciò che distingue Smith all'interno di quel trio è la versatilità in una carriera di cinquant'anni: gli stessi istinti sperimentali che hanno trovato HindII nel 1970 continuavano a guidare la scienza di frontiera nel sequenziamento del genoma e nella biologia sintetica fino ai suoi ottant'anni, una curiosità produttiva sostenuta più rara di qualsiasi singola scoperta.

Eredità

Gli enzimi di restrizione sono diventati la tecnologia fondante del DNA ricombinante e dell'ingegneria genetica moderna, della biotecnologia e della terapia genica: quasi ogni strumento successivo per la manipolazione del DNA risale alla capacità che HindII ha dimostrato per la prima volta. A cui è stato diagnosticato un linfoma nel 2016, Smith ha continuato a lavorare per anni dopo ed è morto il 25 ottobre 2025, nella casa di suo figlio a Ellicott City, Maryland, all'età di novantaquattro anni, chiudendo una carriera che si è svolta in una linea ininterrotta dal primo enzima in grado di leggere e tagliare una sequenza genetica ai team che hanno prima sequenziato e poi iniziato a sintetizzare interi genomi.