Shinya Yamanaka : Le chirurgien qui a réinitialisé l'horloge cellulaire

Il a suivi une formation de chirurgien, a regardé ses patients mourir de maladies que la chirurgie ne pouvait pas traiter, et a quitté le bloc opératoire pour chercher un remède en laboratoire. Shinya Yamanaka a prouvé qu'une cellule adulte totalement spécialisée pouvait être ramenée au début de sa vie développementale, une découverte qui l'a conduit d'un service hospitalier à Osaka jusqu'au prix Nobel en moins de deux décennies.

Du service hospitalier au laboratoire

Yamanaka est né le 4 septembre 1962 à Osaka, au Japon. Il a obtenu son diplôme de médecine à l'Université de Kobe et a commencé sa pratique clinique en tant qu'interne à l'Hôpital national d'Osaka de 1987 à 1989. Il a affirmé que le facteur décisif pour quitter la chirurgie pour la recherche a été de voir des patients souffrir de maladies que la médecine ne pouvait pas soigner, y compris son propre père : « En tant que jeune médecin, j'ai vu de nombreux patients souffrir de maladies incurables, y compris mon propre père. Je veux surmonter ces maladies grâce à la science. » Il a obtenu un doctorat à l'Université municipale d'Osaka et a poursuivi ses recherches plutôt que d'utiliser le scalpel.

Le détour par la Californie

Un stage postdoctoral aux Gladstone Institutes de San Francisco de 1993 à 1995 a exposé Yamanaka à la recherche génétique sur les souris, suivi par des postes de professeur assistant à l'Université municipale d'Osaka et de professeur associé à l'Institut des sciences et technologies de Nara, où il est devenu professeur titulaire en 2003. Il a rejoint l'Université de Kyoto en 2004 — l'institution qui deviendrait la base de son travail déterminant — et est retourné aux Gladstone Institutes en 2007 en tant que chercheur principal, menant ses opérations de recherche sur deux continents à la fois.

De vingt-quatre gènes à quatre

En travaillant à partir de l'hypothèse qu'un petit nombre de gènes actifs dans les cellules souches embryonnaires pourrait suffire à reprogrammer une cellule adulte ordinaire vers un état pluripotent, le laboratoire de Yamanaka a commencé avec vingt-quatre facteurs de transcription candidats extraits de cellules souches embryonnaires et les a introduits dans des fibroblastes de peau de souris. Grâce à une élimination systématique — en retirant les facteurs un par un et en testant ce qui restait — son équipe a réduit la liste à quatre : Oct3/4, Sox2, Klf4 et Myc, désormais connus sous le nom de facteurs de Yamanaka. En 2006, il a publié la découverte que ces quatre gènes suffisaient à transformer une cellule de souris adulte ordinaire en ce qu'il a appelé une cellule souche pluripotente induite, ou cellule iPS — une cellule capable, tout comme une cellule souche embryonnaire, de devenir presque n'importe quel type de tissu dans le corps. En 2007, son laboratoire est devenu le premier à reproduire l'exploit avec des cellules humaines, ouvrant ainsi la voie à une application médicale directe.

Pourquoi cette découverte était importante

Le comité Nobel a décrit plus tard le travail de Yamanaka comme un changement de paradigme, renversant l'hypothèse de longue date selon laquelle la différenciation cellulaire — la progression d'une cellule d'un état embryonnaire flexible vers un état adulte fixe et spécialisé — était un processus irréversible à sens unique. Yamanaka a montré que l'état mature n'était pas définitivement verrouillé mais pouvait être déverrouillé avec quatre gènes et une technique de recherche que n'importe quel laboratoire bien équipé pouvait reproduire. La découverte a permis de contourner la controverse éthique liée à la recherche sur les cellules souches embryonnaires, car les cellules iPS pouvaient être dérivées du propre tissu adulte du patient plutôt que d'embryons humains, et a ouvert de nouvelles voies pour la modélisation des maladies, le criblage de médicaments et, finalement, des thérapies expérimentales de remplacement cellulaire basées sur les propres cellules reprogrammées du patient.

Bâtir l'institution autour de la découverte

Yamanaka est devenu directeur du Centre de recherche et d'application des cellules iPS (CiRA) de l'Université de Kyoto lors de sa création en 2008, construisant une institution spécifiquement pour traduire sa découverte de laboratoire en application clinique ; il a depuis occupé les postes de directeur émérite et de professeur. Il a également maintenu une carrière parallèle aux Gladstone Institutes de San Francisco, où il détient le titre de chercheur de la Fondation L.K. Whittier en biologie des cellules souches, et à l'Université de Californie à San Francisco, en tant que professeur d'anatomie — partageant sa vie professionnelle entre les deux cultures de recherche, américaine et japonaise, qui avaient façonné sa formation scientifique. Cette double nomination lui a permis de faire du CiRA une structure dédiée allant de la recherche fondamentale sur la reprogrammation à la production de cellules de qualité clinique, plutôt que de laisser la découverte être commercialisée de manière fragmentaire par des entreprises extérieures.

Pourquoi Shinya est qualifié de génie

Le cas du génie de Yamanaka repose sur un acte spécifique de raisonnement expérimental : plutôt que de chercher au hasard ce qui pourrait reprogrammer une cellule mature, il a raisonné à partir d'un ensemble de gènes candidats jusqu'à la combinaison minimale fonctionnelle, une démonstration de test d'hypothèse discipliné qui a réduit une idée plausible mais non prouvée à quatre gènes en quelques années de travail. Le prix Nobel de physiologie ou médecine, partagé en 2012 avec John Gurdon pour des découvertes connexes dans la reprogrammation cellulaire, est l'aval institutionnel le plus clair du domaine pour ce jugement, et il a depuis collectionné le prix Lasker, le prix Wolf, le prix Shaw, le prix international Gairdner et le prix Kyoto — une série d'honneurs scientifiques majeurs précédant le Nobel qui signale un consensus large plutôt que l'opinion isolée d'un comité. La complication honnête est plus étroite que dans de nombreux cas similaires : les thérapies par cellules iPS ont progressé plus lentement vers la pratique clinique que l'enthousiasme initial le suggérait, avec des préoccupations de sécurité concernant la formation de tumeurs et l'efficacité qui limitent encore les traitements réels plus de quinze ans après la découverte. Le génie, en d'autres termes, était réel et n'est pas contesté ; son gain médical promis reste un travail en cours.

Héritage

La technique de reprogrammation à quatre facteurs de Yamanaka est désormais une pratique de laboratoire standard dans le monde entier, utilisée pour générer des lignées de cellules souches spécifiques aux patients pour la recherche sur les maladies sans les complications éthiques ou immunologiques des cellules souches embryonnaires. L'institution qu'il a construite à Kyoto, le CiRA, continue de pousser les thérapies dérivées des iPS vers des essais cliniques pour des pathologies incluant la maladie de Parkinson et la dégénérescence maculaire, poursuivant la même motivation — la frustration d'un médecin face aux maladies que la médecine ne pouvait pas soigner — qui l'avait d'abord poussé hors du bloc opératoire vers le laboratoire. Quinze ans après la découverte, le palmarès construit autour de son nom — Nobel, Lasker, Wolf, Shaw, Gairdner, Kyoto — se lit moins comme une liste de prix distincts que comme une communauté scientifique unique confirmant à plusieurs reprises le même verdict : qu'un médecin qui a quitté la chirurgie pour le laboratoire avait trouvé, dans quatre gènes, un point de départ véritablement nouveau pour la médecine régénérative.