Emmanuelle Charpentier : la scientifique qui n'a jamais voulu s'installer

À onze ou douze ans, elle a dit à sa mère qu'elle travaillerait à l'Institut Pasteur. C'est ce qu'elle a fait. Puis elle est partie, et n'a cessé de partir : treize institutions dans neuf villes et cinq pays, une carrière bâtie sur le refus délibéré de s'installer là où c'était confortable. La découverte qui lui a valu le prix Nobel de chimie, dit-elle, lui est venue pendant ses trajets entre Vienne et un laboratoire situé près du sommet de la Suède.

Une enfance parisienne, et une promesse

Emmanuelle Marie Charpentier est née le 11 décembre 1968 à Juvisy-sur-Orge, au sud de Paris. Sa mère travaillait dans la psychiatrie, son père planifiait des espaces verts urbains, et elle avait une sœur aînée. Son grand-père paternel, né Sinanian, avait échappé au génocide arménien et s'était installé à Marseille. Elle attribue à une tante missionnaire la prédiction de l'agitation qui allait définir sa vie.

Parallèlement à ses études, elle a pris très au sérieux le piano, le ballet et la danse moderne pendant plusieurs années, et n'a jamais considéré cela comme secondaire. "L'art a eu une influence significative sur ma carrière scientifique", dit-elle. "Il faut être rigoureux, mais il faut aussi savoir se laisser aller." C'est une description précise de la combinaison requise par ses travaux ultérieurs.

Pasteur, et le long détour américain

Elle a étudié la biochimie, la microbiologie et la génétique à l'université Pierre-et-Marie-Curie à Paris, puis a honoré sa promesse d'enfance en obtenant son doctorat à l'Institut Pasteur entre 1992 et 1995 sous la direction de Patrice Courvalin, travaillant sur la résistance aux antibiotiques chez Listeria. Elle a enseigné à l'université Pierre-et-Marie-Curie et est restée à Pasteur en tant que chercheuse postdoctorale.

En 1996, elle est partie aux États-Unis où elle est restée six ans, d'abord à l'université Rockefeller de New York avec Elaine Tuomanen, étudiant Streptococcus pneumoniae, puis comme assistante de recherche au centre médical de NYU, puis au St. Jude Children's Research Hospital à Memphis et au Skirball Institute. Les agents pathogènes bactériens, et plus particulièrement la façon dont les bactéries régulent leur propre virulence, sont devenus son sujet de prédilection.

Vienne, puis le nord de la Suède

Elle est retournée en Europe en 2002 pour diriger son propre laboratoire à l'université de Vienne, puis a rejoint les laboratoires Max F. Perutz en tant que professeure associée. En 2004, elle a découvert une petite molécule d'ARN régulateur contrôlant la fabrication de facteurs de virulence chez Streptococcus pyogenes, la bactérie responsable de l'angine streptococcique et, dans ses formes agressives, de la fasciite nécrosante. C'était le début de tout ce qui a suivi : elle pensait déjà aux petits ARN non codants comme système de contrôle du comportement bactérien.

Puis, vers 2008, elle a fait quelque chose que ses collègues ont trouvé déconcertant. Elle a quitté Vienne pour l'université d'Umeå, dans l'extrême nord de la Suède, loin des centres de la biologie moléculaire européenne. "Le déménagement à Umeå était certainement risqué", a-t-elle déclaré. "Mais finalement, c'était exactement la bonne décision." Le modèle est constant tout au long de sa carrière : elle déménage quand elle est à l'aise, avec pour théorie que l'inconfort est là où se trouvent les idées.

Le tracrRNA

Les séquences CRISPR avaient été remarquées dans les génomes bactériens et étaient comprises, en gros, comme une sorte de système immunitaire adaptatif : les bactéries classaient des fragments d'ADN viral afin de pouvoir reconnaître l'envahisseur la fois suivante. Ce que personne n'avait compris, c'était la machinerie. En 2011, dans un article publié dans Nature avec son étudiante Elitza Deltcheva effectuant une grande partie du travail de paillasse, Charpentier a identifié une molécule jusqu'alors inconnue qu'elle a appelée tracrRNA, et a montré qu'elle était essentielle pour transformer l'ARN CRISPR en sa forme mature. Le système ne comportait pas deux composants, mais trois : deux molécules d'ARN et l'enzyme Cas9.

C'est la découverte qui lui appartient véritablement en propre, et c'est celle sans laquelle rien d'autre ne fonctionne.

Un ARN au lieu de deux

En 2011, lors d'une conférence à San Juan, à Porto Rico, elle a rencontré Jennifer Doudna, une biologiste structurelle qui tournait autour de CRISPR depuis l'autre direction. Elles ont convenu de collaborer : le groupe de Charpentier à Umeå s'occupant de la biologie, celui de Doudna à Berkeley de la biochimie et de la structure, et Krzysztof Chylinski et Martin Jinek réalisant les expériences.

La suggestion radicale de Charpentier, conçue lors de ses trajets entre Vienne et Umeå, était de fusionner les deux ARN en un seul. Si le crRNA et le tracrRNA pouvaient être joints en une seule chimère conçue, un chercheur n'aurait alors qu'à écrire une séquence dans cette molécule guide et Cas9 couperait où il le voudrait. L'article commun dans Science en 2012 a démontré exactement cela, et a transformé une curiosité bactérienne en un outil programmable. En 2013, Charpentier a cofondé CRISPR Therapeutics et ERS Genomics avec Rodger Novak et Shaun Foy pour commercialiser cette technologie.

La discipline de l'artiste

Charpentier a encore déménagé, au Helmholtz Centre for Infection Research de Brunswick et à la Hannover Medical School en 2013, puis en octobre 2015 à Berlin en tant que directrice scientifique de l'Institut Max Planck pour la biologie des infections. En 2018, elle a fondé et dirige désormais l'unité Max Planck pour la science des agents pathogènes, et elle est professeure honoraire à l'université Humboldt. Elle est restée bactériologiste : son intérêt porte toujours sur le fonctionnement des agents pathogènes, et CRISPR était, de son côté, une question sur l'immunité bactérienne qui s'est avérée avoir des conséquences.

Pourquoi Emmanuelle est qualifiée de génie

La qualité particulière de Charpentier est une fine oreille pour les petites anomalies. L'ARN régulateur de 2004 chez S. pyogenes et la découverte en 2011 du tracrRNA sont deux exemples de la même compétence : remarquer une molécule que personne n'avait cataloguée, dans un système que tout le monde pensait comprendre, et juger correctement qu'elle était centrale plutôt qu'accessoire. Cas9 sans tracrRNA n'est pas un outil, et aucune quantité de biologie structurelle en aval n'aurait permis de le trouver ; cela est venu d'une microbiologiste prêtant une attention particulière à un streptocoque.

La seconde qualité est une tolérance au risque professionnel qui paraît excentrique jusqu'à ce qu'elle porte ses fruits. Quitter Vienne pour Umeå lui a coûté en proximité, en collaborateurs et en confort, et c'est là que les travaux sur CRISPR ont eu lieu. Elle présente cela en termes artistiques plutôt que scientifiques, ce qui est inhabituel et probablement exact : la rigueur et la volonté de lâcher prise.

Le contre-argument honnête est que CRISPR-Cas9 a fait l'objet d'une convergence encombrée. Francisco Mojica a identifié les séquences CRISPR ; Virginijus Šikšnys est parvenu à des conclusions similaires indépendamment et a partagé le prix Kavli avec Charpentier et Doudna ; Feng Zhang et George Church ont fait fonctionner le système dans des cellules humaines en quelques mois. Charpentier n'a pas construit l'outil seule, et le prix Nobel qu'elle partage avec Doudna a été décerné pour un article coécrit. Elle n'a pas non plus poursuivi elle-même les applications thérapeutiques, restant une scientifique fondamentale par choix. Sa position est que c'est là tout l'intérêt : "La recherche fondamentale est essentielle au progrès." Sur l'éthique, elle est brève et sans ambiguïté : "CRISPR-Cas9 peut apporter d'énormes avantages à l'humanité, mais nous devons bien sûr le manipuler de manière responsable."

Héritage

Les distinctions sont arrivées en cascade : le prix Louis-Jeantet, le prix Breakthrough, le prix Princesse des Asturies, le prix Ernst Jung et le prix Gruber de génétique en 2015 ; le prix Tang, le prix Gairdner, le prix Leibniz, le prix L'Oréal-UNESCO, la médaille Otto Warburg, le prix Warren Alpert et la Légion d'honneur en 2016 ; le prix du Japon, le prix Pour le Mérite et le prix Frontières des connaissances de la fondation BBVA en 2017 ; le prix Kavli en nanosciences et le prix Harvey en 2018 ; le prix Wolf de médecine et le prix Nobel de chimie en 2020, le premier prix Nobel scientifique décerné à deux femmes et personne d'autre. Elle a été intronisée au National Inventors Hall of Fame en 2023 et élue membre étranger de la Royal Society en 2024, et est membre de neuf académies et titulaire d'une douzaine de doctorats honorifiques. CRISPR Therapeutics, qu'elle a cofondée, a contribué à apporter la première thérapie génique CRISPR approuvée aux patients atteints de drépanocytose. Elle réside toujours à Berlin, travaillant toujours sur les bactéries.