Shinya Yamanaka: El cirujano que reinició el reloj celular

Se formó como cirujano, observó cómo sus pacientes morían por enfermedades que la cirugía no podía tratar y abandonó el quirófano para buscar una cura en el laboratorio. Shinya Yamanaka demostró que una célula adulta plenamente especializada podía volver al inicio de su vida en el desarrollo, un descubrimiento que le llevó desde un hospital de Osaka hasta compartir el Premio Nobel en menos de dos décadas.

Del hospital al laboratorio

Yamanaka nació el 4 de septiembre de 1962 en Osaka, Japón. Obtuvo su título de medicina en la Universidad de Kobe y comenzó su práctica clínica como residente en el Hospital Nacional de Osaka de 1987 a 1989. Ha declarado que el factor decisivo para abandonar la cirugía y dedicarse a la investigación fue ver a pacientes sufrir por enfermedades que la medicina no podía tratar, incluido su propio padre: «Como joven médico, vi a muchos pacientes sufrir enfermedades intratables, incluido mi propio padre. Quiero superar esas enfermedades con la ciencia». Obtuvo un doctorado en la Universidad de la Ciudad de Osaka y prefirió la investigación al bisturí.

El desvío por California

Una beca postdoctoral en los Institutos Gladstone de San Francisco de 1993 a 1995 permitió a Yamanaka adentrarse en la investigación genética en ratones, seguida de puestos como profesor asistente en la Facultad de Medicina de la Universidad de la Ciudad de Osaka y profesor asociado en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Nara, donde fue nombrado profesor titular en 2003. Se trasladó a la Universidad de Kioto en 2004 —la institución que se convertiría en la base de su trabajo definitivo— y regresó a los Institutos Gladstone en 2007 como investigador principal, manteniendo operaciones de investigación en dos continentes simultáneamente.

De veinticuatro genes a cuatro

Partiendo de la hipótesis de que un pequeño número de genes activos en las células madre embrionarias podría ser suficiente para reprogramar una célula adulta corriente hasta un estado pluripotente, el laboratorio de Yamanaka comenzó con veinticuatro factores de transcripción candidatos extraídos de células madre embrionarias y los introdujo en fibroblastos de piel de ratón. Mediante una eliminación sistemática —eliminando factores uno a uno y probando lo que quedaba— su equipo redujo la lista a cuatro: Oct3/4, Sox2, Klf4 y Myc, ahora conocidos como los factores de Yamanaka. En 2006 publicó el descubrimiento de que estos cuatro genes bastaban por sí solos para convertir una célula adulta de ratón común en lo que denominó célula madre pluripotente inducida, o célula iPS: una célula capaz, al igual que una célula madre embrionaria, de convertirse en casi cualquier tipo de tejido del cuerpo. En 2007 su laboratorio fue el primero en repetir la hazaña con células humanas, abriendo la técnica a la aplicación médica directa.

Por qué importó el descubrimiento

El comité del Nobel describió más tarde el trabajo de Yamanaka como un cambio de paradigma, que anuló la suposición de larga data de que la diferenciación celular —la progresión de una célula desde un estado embrionario flexible a uno adulto fijo y especializado— era un proceso unidireccional e irreversible. Yamanaka demostró que el estado maduro no estaba bloqueado permanentemente, sino que podía desbloquearse con cuatro genes y una técnica de investigación que cualquier laboratorio bien equipado podía reproducir. El descubrimiento esquivó la controversia ética vinculada a la investigación con células madre embrionarias, ya que las células iPS podían obtenerse del propio tejido adulto del paciente en lugar de embriones humanos, y abrió nuevas vías para el modelado de enfermedades, el cribado de fármacos y, finalmente, terapias experimentales de reemplazo celular construidas a partir de las propias células reprogramadas del paciente.

Construir la institución en torno al descubrimiento

Yamanaka se convirtió en director del Centro de Investigación y Aplicación de Células iPS (CiRA) de la Universidad de Kioto cuando se fundó en 2008, construyendo una institución específicamente para trasladar su hallazgo de laboratorio a la aplicación clínica; desde entonces ha ocupado los cargos de director emérito y profesor allí. También mantuvo una carrera paralela en los Institutos Gladstone de San Francisco, donde ostenta el título de investigador de la Fundación L.K. Whittier en Biología de Células Madre, y en la Universidad de California en San Francisco como profesor de anatomía, dividiendo su vida laboral entre las dos culturas de investigación, la estadounidense y la japonesa, que habían conformado su formación científica. Ese nombramiento dual le permitió convertir el CiRA en una infraestructura dedicada que abarca desde la investigación básica de reprogramación hasta la producción de células de grado clínico, en lugar de dejar que el descubrimiento fuera comercializado fragmentariamente por empresas externas.

Por qué se considera a Shinya un genio

El caso de genio de Yamanaka descansa en un acto específico de razonamiento experimental: en lugar de buscar al azar qué podría reprogramar una célula madura, razonó a partir de un conjunto de genes candidatos hasta llegar a la combinación mínima que funcionaba, una pieza de razonamiento hipotético disciplinado que tomó una idea plausible pero no probada y la redujo a cuatro genes en cuestión de pocos años de trabajo. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina, compartido en 2012 con John Gurdon por descubrimientos relacionados en la reprogramación celular, es el aval institucional más claro del campo a ese juicio, y desde entonces ha recibido el Premio Lasker, el Premio Wolf, el Premio Shaw, el Premio Internacional Gairdner y el Premio Kioto: un barrido por los principales honores científicos anteriores al Nobel que señala un amplio consenso en lugar de la opinión de un comité aislado. La complicación honesta es más estrecha que en muchos casos similares: las terapias con células iPS han avanzado más lentamente hacia la práctica clínica de lo que sugería la emoción inicial, con preocupaciones de seguridad sobre la formación de tumores y la eficacia que aún limitan los tratamientos del mundo real más de quince años después del descubrimiento. El genio, en otras palabras, era real y no está en disputa; su prometida recompensa médica sigue siendo un trabajo en curso.

Legado

La técnica de reprogramación de cuatro factores de Yamanaka es ahora una práctica de laboratorio estándar en todo el mundo, utilizada para generar líneas de células madre específicas para cada paciente para la investigación de enfermedades sin las complicaciones éticas o inmunológicas de las células madre embrionarias. La institución que fundó en Kioto, el CiRA, sigue impulsando las terapias derivadas de iPS hacia ensayos clínicos para afecciones como la enfermedad de Parkinson y la degeneración macular, manteniendo la misma motivación —la frustración de un médico ante enfermedades que la medicina no podía tratar— que le llevó por primera vez fuera del quirófano y hacia el laboratorio. Quince años después del descubrimiento, la lista de honores construida en torno a su nombre —Nobel, Lasker, Wolf, Shaw, Gairdner, Kioto— se lee menos como una lista de premios separados que como una comunidad científica única confirmando repetidamente el mismo veredicto: que un médico que dejó la cirugía por el banco de laboratorio había encontrado, en cuatro genes, un punto de partida genuinamente nuevo para la medicina regenerativa.