Hamilton Smith: Der Bakteriologe, der der Biologie ihre Schere gab

Vor Hamilton Smith war DNA praktisch unschneidbar – ein Molekül, das Wissenschaftler zwar beschreiben, aber nicht selektiv zerteilen konnten. Im Jahr 1970 fand Smith bei der Arbeit mit einem Doktoranden an einem häufig vorkommenden Bakterium ein Enzym, das DNA nur an einer spezifischen Sechs-Buchstaben-Sequenz zerschnitt. Damit gab er dem gesamten Feld der Molekularbiologie das erste Paar präziser Scheren in die Hand. Alles, von der Gentechnik über die Genomsequenzierung bis hin zu den Werkzeugen, die es ihm später ermöglichten, das Genom eines Bakteriums von Grund auf neu zusammenzusetzen, geht auf dieses eine Enzym zurück: HindII.

Vom Marinearzt zum Bakteriengenetiker

Smith wurde am 23. August 1931 in New York City geboren und wuchs in Urbana-Champaign, Illinois, auf. Er besuchte dort die University Laboratory High School, bevor er 1950 an die University of Illinois wechselte. 1952 erwarb er einen Abschluss in Mathematik an der University of California, Berkeley, und ging dann in den Osten, um an der Johns Hopkins University einen medizinischen Abschluss zu erlangen, den er 1956 abschloss. Sein Weg in die Forschung war alles andere als direkt. Seine frühe Karriere folgte einer konventionellen medizinischen Laufbahn – eine Zeit im medizinischen Dienst an der Washington University in St. Louis, Dienst bei der US Navy und eine Assistenzzeit am Henry Ford Hospital –, bevor ihn ein Postdoc-Stipendium für Genetik an der University of Michigan, das er 1962 unter dem Infektionskrankheitsforscher Myron Levine begann, an den Labortisch führte. Ein Guggenheim-Stipendium brachte ihn 1975 an die Universität Zürich, aber zu diesem Zeitpunkt lag die Entdeckung, die seine Karriere definieren sollte, bereits fünf Jahre zurück. Es war ein verschlungener Weg in die Wissenschaft für einen Mann, der den Rest seines Arbeitslebens dort verbringen sollte – ein Arzt, der erst in seinen frühen Dreißigern in der mikrobiologischen Forschung sesshaft wurde.

Ein Enzym, das eine Sequenz liest und schneidet

1967 trat Smith als Assistenzprofessor für Mikrobiologie in die Fakultät der Johns Hopkins University ein. Drei Jahre später isolierte er in Zusammenarbeit mit dem Doktoranden Kent Wilcox ein Enzym aus dem Bakterium Haemophilus influenzae, das etwas tat, was zuvor niemand sauber demonstriert hatte: Es erkannte eine kurze, spezifische Sequenz von DNA-Basen und schnitt das Molekül jedes Mal präzise an dieser Stelle. Das Enzym erhielt den Namen HindII und war das erste Restriktionsenzym vom Typ II, das charakterisiert wurde. Smith identifizierte daraufhin die DNA-Methylasen, die Bakterien zusammen mit Restriktionsenzymen verwenden, um ihre eigenen Genome vor Selbstverdauung zu schützen, und vervollständigte so das Bild davon, wie bakterielle Restriktions-Modifikations-Systeme als Einheit funktionieren. Für diese Entdeckung teilte sich Smith 1978 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin mit Werner Arber, der die Existenz solcher Enzyme theoretisiert hatte, und Daniel Nathans, einem Kollegen an der Hopkins University, der sie erstmals praktisch für die genetische Kartierung nutzte. Restriktionsenzyme vom Typ II wurden fast über Nacht zum grundlegenden Werkzeugkasten der rekombinanten DNA-Technologie – dem Mittel, mit dem Wissenschaftler Gene aus einem Organismus herausschneiden und in einen anderen einfügen konnten.

Vom Schneiden von Genomen zum Lesen und Aufbauen

Smiths Karriere endete nicht mit dem Nobelpreis. 1995 half er in Zusammenarbeit mit dem Team von J. Craig Venter am The Institute for Genomic Research, das vollständige Genom von Haemophilus influenzae zu sequenzieren – demselben Bakterium, in dem er ein Vierteljahrhundert zuvor HindII gefunden hatte, und dem ersten frei lebenden Organismus, dessen Genom jemals vollständig gelesen wurde. Nach seinem Abschied von der Johns Hopkins University im Jahr 1998 bewegte sich Smith in Venters expandierendes Umfeld, arbeitete während des Booms der Humangenomsequenzierung bei Celera Genomics weiter und schloss sich dann der synthetischen Biologie als wissenschaftlicher Direktor von Synthetic Genomics an, das 2005 gegründet wurde, um Biokraftstoffe aus gentechnisch veränderten Organismen zu gewinnen. 2003 baute sein Team das Genom des Bakteriophagen Phi X 174 synthetisch zusammen, und später leitete er Arbeiten zur Erstellung teilweise synthetischer Bakterienzellen – und trieb damit die Disziplin, die er mitbegründet hatte (das Schneiden von DNA), in Richtung ihrer logischen Erweiterung: dem Aufbau von DNA von Grund auf.

Mehr Kollege als Berühmtheit

Diejenigen, die bei Hopkins mit Smith arbeiteten, erinnerten sich weniger an seine wissenschaftliche Berühmtheit als an sein Temperament. Der Hopkins-Forscher Jeremy Nathans sagte, Smith „verkörperte einen Geist des Abenteuers in der Wissenschaft“, während der Mikrobiologe Thomas Kelly ihn als „einen warmherzigen und großzügigen Kollegen“ bezeichnete, dessen Einfluss die Kultur der Abteilung genauso prägte wie jede einzelne Entdeckung. Smith war mit Liz Smith verheiratet, die vor ihm starb; das Paar hatte fünf Kinder, von denen eines ebenfalls vor ihm starb, und er hinterließ zwölf Enkel und fünfzehn Urenkel. Die Johns Hopkins University rief 2015 ihm zu Ehren den Hamilton Smith Award for Innovative Research ins Leben, während er noch in der Forschung zur synthetischen Biologie aktiv war.

Warum Hamilton ein Genie genannt wird

Smiths mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Arbeit war eher ein Akt präziser experimenteller Wahrnehmung als grandioser Theoretisierung: Werner Arber hatte vorhergesagt, dass sequenzspezifische DNA-schneidende Enzyme existieren sollten, und es war Smith, der in sorgfältigen Bakterienexperimenten mit einem Doktoranden eines tatsächlich isolierte und bewies, dass es genau so spezifisch funktionierte, wie es die Theorie verlangte. Das ist das Genie des Laborwissenschaftlers – die Geduld, ein Enzym zu reinigen, sein Verhalten präzise genug zu charakterisieren, um ihm zu vertrauen, und sofort zu erkennen, was ein sauberer, wiederholbarer Schnitt in einer DNA-Sequenz für den Rest der Biologie möglich machte. Es ist fair zuzugeben, dass Smith nicht isoliert arbeitete: Der Nobelpreis von 1978 war explizit eine dreigliedrige, aufeinanderfolgende Leistung, wobei Arbers Vorhersage, Smiths Isolierung und Nathans Anwendung jeweils notwendig, aber für sich genommen nicht ausreichend waren. Was Smith in diesem Trio auszeichnet, ist die Vielseitigkeit über eine fünfzigjährige Karriere hinweg – dieselben experimentellen Instinkte, die 1970 HindII fanden, trieben noch in seinen Achtzigern Spitzenforschung bei der Genomsequenzierung und synthetischen Biologie voran, eine nachhaltige produktive Neugier, die seltener ist als jede einzelne Entdeckung.

Vermächtnis

Restriktionsenzyme wurden zur grundlegenden Technologie der rekombinanten DNA und der modernen Gentechnik, Biotechnologie und Gentherapie – fast jedes spätere Werkzeug zur Manipulation von DNA lässt sich auf die Fähigkeit zurückführen, die HindII erstmals demonstrierte. Bei Smith wurde 2016 ein Lymphom diagnostiziert, dennoch arbeitete er noch jahrelang weiter und starb am 25. Oktober 2025 im Haus seines Sohnes in Ellicott City, Maryland, im Alter von vierundneunzig Jahren. Er beendete eine Karriere, die in einer ungebrochenen Linie vom ersten Enzym, das eine Gensequenz lesen und schneiden konnte, bis zu den Teams führte, die als erste ganze Genome sequenzierten und dann begannen, diese zu synthetisieren.