شينيا ياماناكا: الجراح الذي أعاد ضبط ساعة الخلية

تلقى تدريبه كجراح، وشاهد مرضى يموتون بسبب أمراض لم تكن الجراحة قادرة على علاجها، فغادر غرفة العمليات ليسعى وراء علاج في المختبر بدلاً من ذلك. أثبت شينيا ياماناكا (Shinya Yamanaka) أن خلية البالغ المتخصصة تماماً يمكن إعادتها إلى بداية حياتها التطورية، وهو اكتشاف نقله من جناح المستشفى في أوساكا إلى الحصول على جزء من جائزة نوبل في غضون عقدين من الزمن.

من الجناح إلى المختبر

وُلد ياماناكا في 4 سبتمبر 1962 في أوساكا باليابان. حصل على شهادته في الطب من جامعة كوبي وبدأ الممارسة السريرية كطبيب مقيم في مستشفى أوساكا الوطني من عام 1987 إلى 1989. وذكر أن العامل الحاسم في ترك الجراحة للبحث كان مشاهدة المرضى يعانون من أمراض لم يتمكن الطب من لمسها، بما في ذلك والده: "كطبيب شاب، رأيت العديد من المرضى يعانون من أمراض مستعصية، بما في ذلك والدي. أريد التغلب على هذه الأمراض بالعلم". حصل على درجة الدكتوراه من جامعة مدينة أوساكا وسعى إلى البحث بدلاً من المشرط.

الالتفاف نحو كاليفورنيا

أتاحت زمالة ما بعد الدكتوراه في معاهد غلادستون (Gladstone Institutes) في سان فرانسيسكو من 1993 إلى 1995 لياماناكا التعرض للأبحاث القائمة على الجينات على الفئران، تلتها مناصب كأستاذ مساعد في كلية الطب بجامعة مدينة أوساكا وأستاذ مشارك في معهد نارا للعلوم والتكنولوجيا، حيث أصبح أستاذاً متفرغاً في عام 2003. انتقل إلى جامعة كيوتو في عام 2004 — المؤسسة التي ستصبح قاعدة لعمله المحدد — وعاد إلى معاهد غلادستون في عام 2007 كباحث أول، مع الحفاظ على العمليات البحثية في قارتين في وقت واحد.

من أربعة وعشرين جيناً إلى أربعة

بالعمل من فرضية أن عدداً صغيراً من الجينات النشطة في الخلايا الجذعية الجنينية قد يكون كافياً لإعادة برمجة خلية بالغة عادية إلى حالة متعددة القدرات، بدأ مختبر ياماناكا بأربعة وعشرين عامل نسخ مرشحاً تم استخلاصها من الخلايا الجذعية الجنينية وأدخلها في الخلايا الليفية لجلد الفأر. من خلال الاستبعاد المنهجي — إزالة العوامل واحداً تلو الآخر واختبار ما تبقى — قلص فريقه القائمة إلى أربعة: Oct3/4 وSox2 وKlf4 وMyc، المعروفة الآن باسم عوامل ياماناكا. في عام 2006، نشر الاكتشاف القائل بأن هذه الجينات الأربعة وحدها كافية لتحويل خلية فأر بالغة عادية إلى ما أسماه خلية جذعية مستحثة متعددة القدرات، أو خلية iPS — وهي خلية قادرة، مثل الخلية الجذعية الجنينية، على أن تصبح أي نوع من الأنسجة في الجسم تقريباً. في عام 2007، أصبح مختبره الأول الذي يكرر هذا الإنجاز مع الخلايا البشرية، مما فتح المجال أمام التطبيق الطبي المباشر.

لماذا كان الاكتشاف مهماً

وصفت لجنة نوبل لاحقاً عمل ياماناكا بأنه نقلة نوعية، حيث قلبت الافتراض القديم بأن تمايز الخلايا — تقدم الخلية من حالة جنينية مرنة إلى حالة بالغة متخصصة وثابتة — كان عملية أحادية الاتجاه لا رجعة فيها. أظهر ياماناكا أن الحالة الناضجة ليست مغلقة بشكل دائم ولكن يمكن فتحها بأربعة جينات وتقنية بحثية يمكن لأي مختبر مجهز جيداً تكرارها. تجاوز الاكتشاف الجدل الأخلاقي المرتبط بأبحاث الخلايا الجذعية الجنينية، حيث يمكن اشتقاق خلايا iPS من أنسجة البالغين الخاصة بالمريض بدلاً من الأجنة البشرية، وفتح طرقاً جديدة لنمذجة الأمراض، وفحص الأدوية، وفي النهاية، علاجات استبدال الخلايا التجريبية المصنوعة من خلايا المريض نفسه التي أعيدت برمجتها.

بناء المؤسسة حول الاكتشاف

أصبح ياماناكا مديراً لمركز أبحاث وتطبيقات الخلايا الجذعية المستحثة (CiRA) بجامعة كيوتو عند تأسيسه في عام 2008، حيث بنى مؤسسة خصيصاً لترجمة نتائج مختبره إلى تطبيق سريري؛ ومنذ ذلك الحين شغل أدوار المدير الفخري والأستاذ هناك. كما حافظ على مسيرة مهنية موازية في معاهد غلادستون في سان فرانسيسكو، حيث يحمل لقب باحث مؤسسة L.K. Whittier في بيولوجيا الخلايا الجذعية، وفي جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو كأستاذ للتشريح — مقسماً حياته العملية بين الثقافتين البحثيتين، الأمريكية واليابانية، اللتين شكلتا تكوينه العلمي. سمح له هذا التعيين المزدوج ببناء CiRA كخط أنابيب مخصص يمتد من أبحاث إعادة البرمجة الأساسية وصولاً إلى إنتاج الخلايا ذات الجودة السريرية، بدلاً من ترك الاكتشاف ليتم تسويقه بشكل مجزأ من قبل شركات خارجية.

لماذا يُدعى شينيا عبقرياً

تستند قضية العبقرية لدى ياماناكا إلى فعل محدد من الاستدلال التجريبي: بدلاً من البحث بشكل عشوائي عما قد يعيد برمجة خلية ناضجة، استنتج من مجموعة من الجينات المرشحة وصولاً إلى الحد الأدنى من التركيبة التي تعمل، وهو جزء من اختبار الفرضيات المنضبط الذي أخذ فكرة معقولة ولكن غير مثبتة واختزلها إلى أربعة جينات في غضون بضع سنوات من العمل. جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب، التي تمت مشاركتها في عام 2012 مع جون غوردون (John Gurdon) عن اكتشافات ذات صلة في إعادة برمجة الخلايا، هي أوضح تأييد مؤسسي في المجال لهذا الحكم، ومنذ ذلك الحين حصل على جائزة لاسكر، وجائزة وولف، وجائزة شو، وجائزة غايردنر الدولية، وجائزة كيوتو — وهي مجموعة عبر التكريمات الرئيسية للعلوم قبل نوبل تشير إلى توافق واسع بدلاً من رأي لجنة منعزلة. التعقيد الصادق أضيق مما هو عليه في العديد من هذه الحالات: تحركت علاجات خلايا iPS ببطء أكبر نحو الممارسة السريرية مما اقترحه الحماس الأولي، مع استمرار مخاوف السلامة بشأن تكوين الأورام والكفاءة في تقييد العلاجات في العالم الحقيقي بعد أكثر من خمسة عشر عاماً من الاكتشاف. العبقرية، بعبارة أخرى، كانت حقيقية ولا جدال فيها؛ وتبقى ثمارها الطبية الموعودة عملاً قيد التنفيذ.

الإرث

تعد تقنية إعادة البرمجة ذات العوامل الأربعة لياماناكا الآن ممارسة معملية قياسية في جميع أنحاء العالم، وتستخدم لإنشاء خطوط خلايا جذعية خاصة بالمريض لأبحاث الأمراض دون التعقيدات الأخلاقية أو المناعية للخلايا الجذعية الجنينية. تواصل المؤسسة التي بناها في كيوتو، CiRA، دفع العلاجات المشتقة من iPS نحو التجارب السريرية لحالات تشمل مرض باركنسون والتنكس البقعي، حاملة نفس الدافع — إحباط الطبيب من الأمراض التي لم يتمكن الطب من لمسها — الذي دفعه لأول مرة للخروج من غرفة العمليات إلى المختبر. بعد خمسة عشر عاماً من الاكتشاف، تبدو قائمة الشرف المبنية حول اسمه — نوبل، لاسكر، وولف، شو، غايردنر، كيوتو — أقل كقائمة جوائز منفصلة وأكثر كجتمع علمي واحد يؤكد مراراً وتكراراً نفس الحكم: أن طبيباً ترك الجراحة من أجل المختبر قد وجد، في أربعة جينات، نقطة بداية جديدة حقاً للطب التجديدي.