Esther Lederberg

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她对λ的发现在分子遗传学和病毒学领域产生了巨大影响

Esther Miriam Zimmer Lederberg是一位美国微生物学家,也是细菌遗传学的先驱。她的主要发现包括细菌病毒λ、细菌间通过特化转导的基因转移、通过平板复制揭示突变的自发性质,以及发现了促进细菌间基因转移的细菌生育因子F。

Lederberg还在Stanford大学创立并主导了现已停运的质粒参考中心,在那里她维护、命名和分发了许多类型的质粒,包括编码抗生素耐性、重金属耐性、毒力、接合、菌素、转座子和其他未知因子的质粒。

作为一位在男性主导领域中工作的女性,以及一位诺贝尔奖得主的妻子,Lederberg为获得专业认可而奋力争取。尽管她在微生物学领域做出了基础性的发现,但她从未获得大学的终身教职。教科书经常忽视她的工作,并将她的成就归功于她的丈夫Joshua。

早年

Esther Miriam Zimmer是在纽约Bronx出生的两个孩子中的长子,来自正统犹太背景的家庭。她的父亲是David Zimmer,一位来自罗马尼亚的移民,经营印刷厂;母亲是Pauline Geller Zimmer。她的弟弟Benjamin Zimmer于1923年出生。作为大萧条时期的孩子,她的午餐经常是一片面包配上番茄汁。Zimmer学会了希伯来语,并用这一语言天赋来主持逾越节的晚宴。

Zimmer就读于Bronx的Evander Childs高中,16岁时毕业。她获得了奖学金进入纽约市Hunter学院。在大学里,Zimmer最初想学习法语或文学,但她违背了教师的建议,转向了生物化学专业。这些教师认为女性很难在科学领域获得职业发展。她在纽约植物园担任研究助理,从事与植物病理学家Bernard Ogilvie Dodge一起进行的Neurospora crassa研究。她以优异成绩获得了遗传学学士学位,于1942年毕业,时年20岁。

从Hunter毕业后,Zimmer前往Carnegie Institution of Washington(后来的Cold Spring Harbor Laboratory)担任Alexander Hollaender的研究助理,继续从事N. crassa的工作,并发表了她在遗传学领域的第一部作品。1944年,她获得了Stanford大学的奖学金,担任George Wells Beadle和Edward Tatum的助理。当她要求Tatum教她遗传学时,他最初拒绝了,直到他让她解释为什么在一瓶Drosophila果蝇中,有一只果蝇的眼睛颜色与其他的不同。她非常成功地解决了这个问题,Tatum随后让她成为了他的教学助理。她后来前往加州,在Stanford大学Hopkins Marine Station在Cornelius Van Niel的指导下学习了一个夏天后,她进入了遗传学硕士课程。Stanford在1946年授予她硕士学位。她的硕士论文题目是《对副氨基苯甲酸缺陷的Neurospora突变菌株》。同年,她与Joshua Lederberg结婚,他当时是Tatum在Yale大学的学生。Lederberg搬到了Yale的Osborne植物学实验室,后来在她丈夫成为Wisconsin大学教授后搬到了那里。在那里她追求博士学位。从1946年到1949年,她获得了国家癌症研究所的博士前奖学金。她的论文题目是《细菌大肠杆菌突变性的遗传控制》。她在R. A. Brink的指导下于1950年完成了博士学位。

对微生物学和遗传学的贡献

Lederberg在1950年代大部分时间都留在Wisconsin大学。正是在那里,她发现了λ噬菌体,进行了关于转导与λ噬菌体溶源性之间关系的早期研究,与Luigi Luca Cavalli-Sforza一起发现了大肠杆菌F生育因子,最终与Joshua Lederberg联合发表,与Joshua Lederberg一起设计了平板复制的第一个成功实施方案,并帮助发现和理解了特化转导的遗传机制。这些贡献为20世纪后半叶进行的许多遗传学工作奠定了基础。由于她的工作,她被认为是细菌遗传学的先驱。

λ 噬菌体

Esther Lederberg是第一个分离λ噬菌体的人。她于1951年首次报道了这一发现,当时她还是博士生,后来在1953年发表在《遗传学》杂志上的论文中提供了详细描述。她当时使用的是用紫外线诱变的大肠杆菌K12菌株。当她在琼脂平板上将突变菌株与其亲代大肠杆菌K12菌株混合培养时,她观察到了斑点,这些斑点已知是由噬菌体引起的。噬菌体的来源是亲代K12菌株。紫外线照射已经"治愈"了突变菌株中的噬菌体,使其对亲代菌株产生的相同噬菌体的感染敏感。这种噬菌体被命名为λ。她的研究表明,λ既有典型的生活方式(噬菌体快速复制多个副本,然后从大肠杆菌宿主中爆发),也有替代的生活方式(噬菌体在大肠杆菌内静静地存在,如同另一个遗传标记)。

Esther和Joshua Lederberg证明了λ在其静止形式下,遗传学映射接近大肠杆菌代谢蔗糖半乳糖所需的基因gal。Lederbergs提出λ的遗传物质在物理上整合到位于gal基因旁的染色体中,随后作为原噬菌体与宿主菌的DNA一起复制。当原噬菌体随后被提示离开宿主时,它必须从宿主DNA中自我切割出来。偶尔,被切割出来的噬菌体DNA伴随着相邻的宿主DNA,这些DNA可以由噬菌体引入新的宿主。这个过程称为特化转导。

在发表了她多年关于λ的研究后,Lederberg在国际会议上展示了她的发现。1957年,Lederberg在澳大利亚Canberra举行的细菌和病毒遗传学研讨会上做了关于λ溶源性和特化转导的报告。1958年,她在加拿大Montreal举行的第10届国际遗传学大会上展示了关于gal位点精细结构映射的发现。

细菌生育因子F

Lederberg对生育因子或F因子的发现直接来自于她通过与具有已知遗传标记的其他大肠杆菌菌株杂交来绘制λ原噬菌体在大肠杆菌染色体上位置的实验。当一些杂交未能产生重组体时,她怀疑她的一些大肠杆菌菌株已经失去了"生育因子"。用她自己的话来说:

就测试可用的标记而言……数据显示存在一个特定的溶源性位点。……在这样的连锁[遗传学映射]研究过程中,……有一天,没有回收到重组体。……我探索了这样一个观点,即存在某种"生育因子",如果没有它,就不会产生重组体。简而言之,我将其命名为F。

随后其他人的研究表明,F因子是一个细菌DNA序列,其中包含使细菌能够通过直接接触将DNA供体转移给受体细菌的基因,这个过程称为接合。编码F因子的DNA序列可以以独立质粒的形式存在,也可以整合到细菌细胞的染色体中。

突变的起源

大规模复制细菌菌落,在与原始琼脂平板上相同的几何配置下的问题,首次被平板复制技术成功解决,该技术由Esther和Joshua Lederberg实施。科学家们在Lederbergs最终成功实施之前,已经为寻求可靠的解决方案而努力了至少十年。效率较低的前驱方法包括牙签、纸张、钢丝刷和多叉接种针。传记作者Rebecca Ferrell认为Lederberg发明的方法很可能受到了使用她父亲在工作中的印刷机的启发,将一块细菌菌落的平板按压到无菌绒布上,然后将其印在含有不同成分的培养基平板上,具体取决于研究人员希望观察的所需特征。

Lederbergs使用平板复制方法证明了在没有噬菌体或抗生素的情况下产生的噬菌体和抗生素耐性突变体。突变的自发性质之前由Luria和Delbrück证明过。然而,许多科学家未能理解Luria和Delbrück发现的数学论证,他们的论文要么被其他科学家忽视,要么被拒绝。这场争议被Lederbergs简单的平板复制实验所解决。

质粒参考中心

Esther Lederberg于1959年与Joshua Lederberg一起回到Stanford。她在Stanford度过了其研究职业生涯的后半部分,从1976年到1986年担任Stanford医学院质粒参考中心PRC的主任。作为PRC的主任,她组织和维护了世界质粒、转座子和插入序列的注册表。她启动了按顺序命名插入序列和转座子的系统,从IS1和Tn1开始。顺序编号一直持续到她退休为止。

她在1985年从Stanford微生物学和免疫学系的职位上退休,但继续作为志愿者在PRC从事工作。

专业荣誉

1985年,Lederberg被Stanford大学授予微生物学和免疫学名誉教授的荣誉。

专业挑战:性别歧视

微生物学家Stanley Falkow对Esther Lederberg评价说:"在实验和方法上,她是实验室里的天才。"然而,尽管Esther Lederberg是一位先驱研究科学家,但她在1950年代和1960年代作为女性科学家面临重大挑战。

在她在研究生阶段做出F因子和λ的基础性发现后,Joshua Lederberg阻止了她进行进一步实验来跟进她的发现。根据Esther的说法,Joshua作为她的论文导师,希望她完成博士论文。她的研究生导师R.A. Brink可能没有认识到她发现的重要性。如果她被允许立即追求这些发现,她可能会因为这些发现而得到充分认可。相反,这种延迟伤害了她作为独立研究科学家的遗产,她在细菌性交方面的发现现在主要被归功于她的丈夫。事实上,大多数教科书强调的是Joshua Lederberg在与Esther联合进行的发现中的角色。Esther Lederberg因开发平板复制技术而获得的认可不足,这被引用为Matilda效应的一个例子,在这种效应中,女性科学家所做的发现被不公平地归功于他们的男性同事。到了Joshua在1958年赢得诺贝尔奖时,招募他的研究中心把Esther视为他的妻子和研究助理,而不是独立的科学家。

Lederberg被排除在1966年出版的《噬菌体和分子生物学起源》一书的章节撰写之外,这是对分子生物学的纪念。根据科学历史学家Prina Abir-Am的说法,她的排除是"令人费解的",因为她在噬菌体遗传学方面做出了重要发现。Abir-Am将她的排除在一定程度上归因于1960年代普遍存在的性别歧视。

正如Luigi Luca Cavalli-Sforza后来所写的那样:"Esther Lederberg博士有幸能够与一位非常著名的丈夫一起工作。这有时也成为了一个挫折,因为不可避免地她没有被给予她真正应得的那么多的认可。我知道很少有人,如果有的话,能够从Joshua拥有的那样宝贵的合作者那里受益。"尽管如此,她的丈夫Joshua确实承认了她的工作和贡献。当这对夫妇参加1951年Cold Spring Harbor研讨会时,他讨论了Esther关于大肠杆菌的博士工作,并承认她是第二作者。然而,Ferrell指出,当他后来写下关于他们发现细菌遗传重组的自传体记述时,他没有承认她的工作。

Lederberg是在第二波女性主义早期为自己和其他女性的倡导者。与Stanford大学许多其他女性科学家一样,Lederberg为获得专业认可而奋力争取。当她的丈夫在1959年开始担任Stanford遗传学系主任时,她和另外两名女性向医学院院长请愿,抗议女性教员的缺乏。她最终被任命为微生物学和免疫学系研究副教授,但该职位没有终身保障。根据Abir-Am的说法,Esther不得不为在与Joshua离婚后继续在Stanford工作而奋力争取。后来在1974年作为高级科学家,她被迫转为兼职教授的职位

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