Синъя Яманака: хирург, который сбросил биологические часы клетки

Он обучался на хирурга, видел, как пациенты умирают от болезней, которые хирургия не могла вылечить, и ушел из операционной, чтобы искать лекарство в лаборатории. Синъя Яманака (Shinya Yamanaka) доказал, что полностью специализированная взрослая клетка может быть возвращена в начало своего пути развития — открытие, которое за два десятилетия превратило его из врача в больничной палате в лауреата Нобелевской премии.

Из палаты в лабораторию

Яманака родился 4 сентября 1962 года в Осаке, Япония. Он получил медицинское образование в Университете Кобе и начал клиническую практику в качестве резидента в Национальной больнице Осаки с 1987 по 1989 год. Он говорил, что решающим фактором в решении оставить хирургию ради исследований стало наблюдение за пациентами, страдающими от болезней, которые медицина не могла вылечить, включая его собственного отца: «Как молодой врач, я видел много пациентов, страдающих от неизлечимых заболеваний, включая моего собственного отца. Я хочу победить эти болезни с помощью науки». Он получил степень PhD в Городском университете Осаки и посвятил себя исследованиям, а не скальпелю.

Калифорнийский поворот

Постдокторантура в институтах Гладстона (Gladstone Institutes) в Сан-Франциско с 1993 по 1995 год познакомила Яманаку с исследованиями генов на мышах, за чем последовали должности доцента в Медицинской школе Городского университета Осаки и адъюнкт-профессора в Институте науки и технологий Нара, где в 2003 году он стал профессором. В 2004 году он перешел в Киотский университет — учреждение, которое станет базой для его определяющей работы — и в 2007 году вернулся в институты Гладстона в качестве старшего научного сотрудника, поддерживая исследовательскую деятельность на двух континентах одновременно.

От двадцати четырех генов к четырем

Опираясь на гипотезу о том, что небольшое количество генов, активных в эмбриональных стволовых клетках, может быть достаточно для репрограммирования обычной взрослой клетки обратно в плюрипотентное состояние, лаборатория Яманаки начала с двадцати четырех кандидатных факторов транскрипции, извлеченных из эмбриональных стволовых клеток, и ввела их в фибробласты кожи мыши. Путем систематического исключения — удаляя факторы по одному и проверяя, что осталось — его команда сузила список до четырех: Oct3/4, Sox2, Klf4 и Myc, теперь известные как факторы Яманаки. В 2006 году он опубликовал открытие о том, что этих четырех генов достаточно, чтобы превратить обычную взрослую клетку мыши в то, что он назвал индуцированной плюрипотентной стволовой клеткой, или iPS-клеткой — клеткой, способной, подобно эмбриональной стволовой клетке, превратиться почти в любой тип ткани в организме. В 2007 году его лаборатория первой повторила этот подвиг с клетками человека, открыв путь к прямому медицинскому применению технологии.

Почему это открытие было важно

Нобелевский комитет позже назвал работу Яманаки сдвигом парадигмы, опровергнувшим давнее предположение о том, что клеточная дифференцировка — процесс перехода клетки из гибкого эмбрионального состояния в фиксированное, специализированное взрослое состояние — является односторонним, необратимым процессом. Яманака показал, что зрелое состояние не заблокировано навсегда, а может быть разблокировано с помощью четырех генов и метода исследования, который может воспроизвести любая хорошо оснащенная лаборатория. Это открытие позволило обойти этические противоречия, связанные с исследованиями эмбриональных стволовых клеток, поскольку iPS-клетки могут быть получены из собственной взрослой ткани пациента, а не из человеческих эмбрионов. Оно открыло новые пути для моделирования болезней, скрининга лекарств и, в конечном итоге, экспериментальных методов клеточной терапии, основанных на собственных перепрограммированных клетках пациента.

Создание института вокруг открытия

Яманака стал директором Центра по исследованию и применению iPS-клеток (CiRA) Киотского университета при его основании в 2008 году, создав институт специально для перевода результатов его лаборатории в клиническое применение; с тех пор он занимает там должности почетного директора и профессора. Он также поддерживал параллельную карьеру в институтах Гладстона в Сан-Франциско, где носит звание исследователя Фонда Л.К. Уиттиера (L.K. Whittier Foundation) в области биологии стволовых клеток, и в Калифорнийском университете в Сан-Франциско в качестве профессора анатомии, разделяя свою рабочую жизнь между двумя исследовательскими культурами — американской и японской, которые сформировали его как ученого. Это двойное назначение позволило ему превратить CiRA в специализированный конвейер, работающий от фундаментальных исследований по репрограммированию до производства клеток клинического уровня, вместо того чтобы позволить внешним компаниям коммерциализировать открытие по частям.

Почему Синъя считается гением

Гениальность Яманаки основана на конкретном акте экспериментального рассуждения: вместо случайного поиска способа репрограммирования зрелой клетки он пришел к минимальной комбинации генов, которая работает. Это был пример дисциплинированного тестирования гипотез, который позволил взять правдоподобную, но не доказанную идею и свести ее к четырем генам всего за несколько лет работы. Нобелевская премия по физиологии или медицине, разделенная в 2012 году с Джоном Гёрдоном (John Gurdon) за связанные открытия в области клеточного репрограммирования, является самым ясным институциональным подтверждением этого мнения в данной области. С тех пор он получил премию Ласкера, премию Вольфа, премию Шао, Международную премию Гайрднера и Киотскую премию — коллекцию главных научных наград до Нобелевской, которая свидетельствует о широком консенсусе, а не о мнении изолированного комитета. Сложность ситуации заключается в том, что клеточная терапия iPS продвигается в клиническую практику медленнее, чем предполагал первоначальный восторг, и опасения по поводу безопасности образования опухолей и эффективности ограничивают реальное применение даже спустя более пятнадцати лет после открытия. Другими словами, гениальность реальна и не оспаривается; обещанные медицинские результаты все еще находятся в процессе разработки.

Наследие

Техника репрограммирования Яманаки с использованием четырех факторов теперь является стандартной лабораторной практикой во всем мире и используется для создания специфичных для пациента линий стволовых клеток для исследований заболеваний без этических или иммунологических осложнений, связанных с эмбриональными стволовыми клетками. Институт, который он создал в Киото, CiRA, продолжает продвигать методы лечения на основе iPS к клиническим испытаниям при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона и дегенерация желтого пятна, продолжая следовать той же мотивации — разочарованию врача в болезнях, которые медицина не могла вылечить, — которая впервые вывела его из операционной в лабораторию. Спустя пятнадцать лет после открытия, список почестей вокруг его имени — Нобелевская, Ласкера, Вольфа, Шао, Гайрднера, Киотская — читается не как список отдельных наград, а как единый голос научного сообщества, неоднократно подтверждающий один и тот же вердикт: что врач, сменивший скальпель на лабораторную скамью, нашел в четырех генах подлинно новую отправную точку для регенеративной медицины.