Каталин Карико: Долгий отказ сдаваться

В 1985 году тридцатилетний венгерский биохимик, чья лаборатория только что лишилась финансирования, продала семейный автомобиль, обменяла вырученные деньги на черном рынке и зашила около 900 фунтов стерлингов в плюшевого мишку своей двухлетней дочери, поскольку валютный контроль Венгрии почти не позволял ей ничего вывезти. Затем она улетела в Филадельфию с мужем и ребенком. Тридцать восемь лет спустя, 2 октября 2023 года, ей сообщили, что она получила Нобелевскую премию по физиологии или медицине. В промежутке между этими событиями её понижали в должности, отказывали в бессрочном контракте, отвергали все основные грантодатели, а журналы Nature и Science отклонили статью, которая сделала возможным создание вакцин против COVID-19.

Дом без водопровода

Каталин Карико родилась 17 января 1955 года в Сольноке, Венгрия, и выросла в Кишуйсаллаше в условиях, которые она никогда не романтизировала и не скрывала. Её отец Янош был мясником, наказанным за участие в Венгерской революции 1956 года; мать была начитанным человеком. В доме семьи не было водопровода, холодильника и телевизора. Она получила степень бакалавра биологии в 1978 году и докторскую степень по биохимии в 1982 году в Сегедском университете, работая под руководством Йено Томаша, и оставалась в Биологическом исследовательском центре Венгрии, пока в 1985 году не закончились деньги.

Плюшевый мишка

Роберт Дж. Сухадолник из Темпльского университета предложил ей исследовательскую должность, и семья Карико эмигрировала. Приземление было жестким. Когда позже она приняла предложение работы в Университете Джонса Хопкинса, не сказав об этом Сухадолнику, он донес на неё в иммиграционные органы; она потеряла работу в Хопкинсе и столкнулась с процедурой депортации. Это было начало многих лет, в течение которых её карьера держалась на терпимости других людей, а не на институциональной поддержке.

Пенсильванский университет и понижение в должности

В 1989 году кардиолог Эллиот Барнатан нанял её в Пенсильванский университет для работы с матричной РНК (мРНК), и в 1990 году она подала свою первую заявку на грант по генной терапии. Идея была простой и в то время настолько немодной, что граничила с карьерным самоубийством: вместо доставки гена доставлять сообщение — нить мРНК, предписывающую собственным клеткам организма производить специфический белок в течение ограниченного времени. Генная терапия на основе ДНК была тем направлением, куда уходили силы и финансирование. мРНК считалась слишком нестабильной и вызывающей слишком сильное воспаление, чтобы стать терапевтическим средством.

Гранты отклонялись снова и снова. В 1995 году Пенсильванский университет понизил её в должности. Она так и не получила бессрочного контракта. Тем не менее она осталась, выживая благодаря коллегам, среди которых был нейрохирург Дэвид Лангер, который нашел для неё место в лаборатории и задачи для работы. С тех пор она говорила об этом периоде: "Я мечтала о том, чтобы заниматься исследованиями, а не о наградах".

Случайная встреча у копировального аппарата

В конце 1990-х годов она разговорилась с иммунологом Дрю Вайсманом, когда они оба стояли в очереди на копирование документов. Вайсман хотел создать вакцину против ВИЧ; у Карико была мРНК, но не было финансирования. Они начали работать вместе в 1997 году и немедленно наткнулись на препятствие, которое погубило это направление: инъекция синтетической мРНК вызывала бурную воспалительную реакцию. Организм воспринимал её как захватчика.

Резюме Вайсмана о последующем десятилетии было кратким: "Нам приходилось бороться на каждом этапе".

Псевдоуридин

Ответ, когда он был найден, оказался химически точным. Естественно встречающаяся мРНК млекопитающих несет химически модифицированные основания; мРНК, синтезированная в лаборатории, — нет. Карико и Вайсман обнаружили, что дендритные клетки используют именно это различие для идентификации чужеродной РНК и запуска воспалительного каскада. Когда они заменили уридин на модифицированное основание псевдоуридин, иммунная сигнализация затихла. Как позже сформулировал Нобелевский комитет, "воспалительная реакция была практически устранена" — и, как бонус, который никто не предвидел, мРНК производила значительно больше белка, потому что ферменты, останавливающие трансляцию, больше не активировались.

Журнал Nature отклонил статью. Science отклонил статью. Immunity опубликовал её в августе 2005 года, и научное сообщество в значительной степени проигнорировало её. Последующие работы в 2008 году показали, что псевдоуридин улучшает стабильность мРНК, а в 2010 году — что он усиливает трансляцию, ингибируя фермент PKR. Карико и Вайсман также работали над липидными наночастицами — защитными капельками жира, необходимыми для того, чтобы доставить молекулу в клетки в целости.

В 2006 году она стала соучредителем компании RNARx для коммерциализации патентов. В 2013 году, услышав, что компания Moderna заключила сделку с AstraZeneca по мРНК, она покинула Пенсильванский университет и перешла в компанию BioNTech в Германии на должность вице-президента, в 2019 году стала старшим вице-президентом, а в 2022 году уволилась, чтобы вернуться к исследованиям.

Триумф в масштабе

Когда появился SARS-CoV-2, обе компании — BioNTech-Pfizer и Moderna — построили свои вакцины на основе модифицированной нуклеозидами мРНК. Эффективность превысила девяносто процентов. Только в Соединенных Штатах к моменту объявления Нобелевской премии было введено более 655 миллионов доз с декабря 2020 года. Декан Пенсильванского университета Дж. Ларри Джеймсон выразился ясно: "Во время крупнейшего кризиса общественного здравоохранения в нашей жизни разработчики вакцин опирались на открытия доктора Вайсмана и доктора Карико, что спасло бесчисленное количество жизней". В заключении Нобелевского комитета вклад был назван точно: "за их открытия, касающиеся модификаций нуклеозидных оснований, которые позволили создать" эффективные мРНК-вакцины против COVID-19.

Почему Каталин называют гением

Качество, проявленное в карьере Карико, — это не впечатляющая скорость мышления или внезапное озарение. Это то, что научная культура плохо вознаграждает, но от чего полностью зависит: правильное суждение о том, какая немодная проблема на самом деле является важной, поддерживаемое в течение тридцати лет вопреки единодушным институциональным сигналам о том, что она неправа. Каждый комитет по финансированию, каждая аттестационная комиссия и каждый редактор говорили ей, что мРНК — это тупик. Она была права, а они ошибались, и конкретный интеллектуальный акт, который это доказал, — вопрос о том, почему естественная мРНК несет модифицированные основания, а синтетическая — нет, и проверка того, не является ли это различие тем, что распознает иммунная система, — был вопросом, который никто другой не догадался задать, решенным с элегантностью, сделавшей возможным целый терапевтический класс.

Президент Пенсильванского университета Лиз Мэгилл назвала Карико и Вайсмана "блестящими исследователями, которые воплощают собой суть научного вдохновения и решимости", и второе существительное в этом предложении работает не меньше, чем первое. Честный контр-аргумент стоит того, чтобы быть озвученным. Нобелевская премия была разделена, и иммунологический опыт Вайсмана был незаменим; никто из них не смог бы сделать это в одиночку. Карико не изобретала мРНК-терапию как концепцию, а системы доставки на основе липидных наночастиц и разработка вакцины, превратившая её прозрение в продукт, были работой сотен других сотрудников BioNTech, Pfizer и Moderna. Уникальным её достижением является идентификация препятствия, которое все остальные приняли за фундаментальное, и десятилетия отказа принять его. Гениальность здесь заключается в упорстве, привязанном к правильной гипотезе, что гораздо более редкое явление, чем просто упорство.

Наследие

Карико — профессор Сегедского университета и адъюнкт-профессор нейрохирургии в Медицинской школе Перельмана при Пенсильванском университете, она стала лишь шестьдесят первой женщиной — нобелевским лауреатом. До Стокгольма она получила премию Ласкера-Дебейки за клинические медицинские исследования, премию Breakthrough Prize, премию Принцессы Астурийской, премию Медицинского центра Олбани, Гран-при VinFuture и премию Tang Prize 2022 года, а в 2021 году была названа одним из Героев года по версии журнала TIME. В 2023 году она была включена в Национальный зал славы изобретателей, а в мае 2025 года избрана членом Национальной академии наук США. В апреле 2024 года она пожертвовала более 500 000 долларов из своей Нобелевской премии Сегедскому университету. Её мемуары "Breaking Through: My Life in Science" стали самой продаваемой научно-популярной книгой Венгрии в 2023 году и были переведены на девять языков. Она замужем за Белой Франсиа; их дочь Сьюзан, ребенок, чей плюшевый мишка вывез семейные сбережения из Венгрии, позже завоевала две олимпийские золотые медали по академической гребле.