Для синтетического химика сложные молекулы природы столь же прекрасны, как любые другие её творения. Восприятие этой красоты зависит от понимания химических структур и их преобразований, и, как в случае с драгоценным произведением искусства, углубляется при изучении предмета, возможно, даже до уровня, приближающегося к романтике.
Elias James "E.J." Corey — американский органический химик. В 1990 году он получил Нобелевскую премию по химии «за разработку теории и методологии органического синтеза», в частности ретросинтетического анализа. Многие считают его одним из величайших живых химиков; он разработал многочисленные синтетические реагенты, методологии и полные синтезы и значительно продвинул развитие науки органического синтеза.
Биография
E.J. Corey фамилия была англизирована с ливанского арабского Khoury, что означает священник родился в семье ливанских греко-православных христианских иммигрантов в Methuen, Massachusetts, в 50 км (31 mi) к северу от Boston. Его мать изменила его имя на «Elias», чтобы почтить память его отца, который умер через восемнадцать месяцев после рождения Corey. Его вдова матери, брат, две сестры, тётя и дядя жили вместе в просторном доме, пережив Великую депрессию. Будучи маленьким мальчиком, Corey был независим и увлекался спортом, таким как бейсбол, американский футбол и пешие прогулки. Он учился в католической начальной школе и в Lawrence High School в Lawrence, Massachusetts.
В возрасте 16 лет Corey поступил в MIT, где получил степень бакалавра в 1948 году и докторскую степень под руководством профессора John C. Sheehan в 1951 году. При поступлении в MIT единственным опытом Corey в области науки была математика, и он начал свою студенческую карьеру с получением степени в области инженерии. После первого курса химии на втором курсе он начал переосмысливать свои долгосрочные планы карьеры и получил степень бакалавра в области химии. Сразу же после этого, по приглашению профессора John C. Sheehan, Corey остался в MIT для своей докторской диссертации. После завершения аспирантуры ему предложили должность в Университете Illinois at Urbana–Champaign, где в 1956 году в возрасте 27 лет он стал полным профессором химии. Он был инициирован в качестве члена Zeta chapter организации Alpha Chi Sigma в Университете Illinois в 1952 году. В 1959 году он переехал в Harvard University, где в настоящее время является профессором-почетным членом органической химии с активной исследовательской программой Corey Group. Он выбрал работу в области органической химии из-за «её внутренней красоты и её огромного значения для здоровья человека». Он также был советником Pfizer более 50 лет.
Среди многочисленных наград Corey был удостоен Национальной медали науки в 1988 году, Нобелевской премии по химии в 1990 году и величайшей награды Американского химического общества — медали Priestley в 2004 году.
Основной вклад
Реагенты
Corey разработал несколько новых синтетических реагентов:
- PCC пиридиний хлорохромат, также называемый реагентом Corey-Suggs, широко используется для окисления спиртов в соответствующие кетоны и альдегиды. PCC имеет несколько преимуществ перед другими коммерческими окислителями.
Одно из этих преимуществ заключается в том, что соединение доступно в виде воздухостойкого жёлтого твёрдого вещества, которое не очень гигроскопично. В отличие от других окислительных агентов, PCC может выполнять одиночные окисления всего с примерно 1,5 эквивалентами (схема 1). Спирт выполняет нуклеофильную атаку на электроположительный металл хром(VI), смещая хлор. Анион хлорида затем действует как основание, обеспечивая продукт альдегида и хром(IV). Слегка кислотный характер PCC делает его полезным для реакций циклизации со спиртами и алкенами (схема 2).
Первоначальное окисление даёт соответствующий альдегид, который может затем пройти реакцию Prins с соседним алкеном. После элиминирования и дальнейшего окисления продуктом является циклический кетон. Если этот продукт нежелателен, порошкообразный ацетат натрия можно использовать в качестве буфера для достижения только первоначального окисления. Надёжность PCC в качестве окислительного агента также сделала его полезным в области полного синтеза (схема 3). Этот пример иллюстрирует, что PCC способен выполнять окислительную перестройку Dauben с третичными спиртами через 1,3-сигматропную перестройку.
- t-Бутилдиметилсилиловый эфир (TBS), триизопропилсилиловый эфир (TIPS) и метоксиэтоксиметил (MEM): являются популярными защитными группами спиртов. Развитие этих защитных групп позволило синтезировать несколько природных продуктов, которые не имели функциональной группы совместимости для выдержки стандартных химических преобразований. Хотя синтетическое сообщество теперь отходит от использования защитных групп, по-прежнему редко встречается опубликованный синтез природного продукта, который бы их не включал. С 1972 года группа TBS стала наиболее популярной кремнийсодержащей защитной группой. TBS стабилен при хроматографии и лабилен достаточно для отщепления в щелочных и кислых условиях. Более того, эфиры TBS стабильны в отношении некоторых углеродных нуклеофилов, таких как реагенты Гриньяра и енолаты.
В области синтеза сложных молекул TBS широко использовался в качестве одной из наиболее универсальных кремнийсодержащих защитных групп (схема 4). Использование CSA обеспечивает избирательное удаление первичного эфира TBS в присутствии третичного эфира TBS и эфиров TIPS. Другие способы удаления защиты TBS включают кислоты, а также кислоты Льюиса и фториды. Защитные группы TIPS также были разработаны Corey и обеспечивают повышенную избирательность защиты первичного спирта по сравнению с вторичной и третичной защитой спирта. Эфиры TIPS более стабильны в кислых и щелочных условиях; недостатком этой защитной группы по сравнению с эфирами TBS является то, что группа менее лабильна для удаления защиты. Наиболее общие используемые реагенты для расщепления используют те же условия, что и эфир TBS, но, как правило, требуются более длительные времена реакции.
Обычно эфиры TBS разрушаются TBAF, но затруднённый эфир TBS выше выживает условиям реакции при первичном удалении TIPS (схема 5). Защитная группа MEM была впервые описана Corey в 1976 году. Эта защитная группа схожа по реакционной способности и стабильности с другими алкоксиметильными эфирами в кислых условиях. Расщепление защитных групп MEM обычно осуществляется в кислых условиях, но координация с галидами металлов значительно повышает лабильность посредством сопряжённого расщепления (схема 6).
- 1,3-Дитианы были разработаны E.J. Corey в 1965 году в качестве временной модификации карбонильной группы в реакциях смещения и добавления. Образование дитиана было первоначальной разработкой, которая представила химию Umpolung и широко используется для инверсии реакционной способности. Образование дитианов может быть достигнуто с помощью кислоты Льюиса (схема 7) или непосредственно из карбонильных соединений.
pKa дитианов составляет примерно 30, что позволяет депротонирование с помощью реагента алкиллития, обычно н-бутиллития. Реакция дитианов и альдегидов теперь известна как реакция Corey-Seebach. Дитиан, однажды депротонированный, служит в качестве ацильного аниона, используемого для атаки входящих электрофилов. После удаления защиты дитиана, обычно с помощью HgO, наблюдается кетонный продукт из замаскированного ацильного аниона дитиана. Полезность таких реакций расширила область органического синтеза, позволяя синтетическим химикам использовать Umpolung разъединения в полном синтезе (схема 8). 1,3-дитианы также используются в качестве защитных групп для карбонильных соединений, выражая универсальность и полезность этой функциональной группы.
- Кроме того, Corey начал детальные исследования катионной полиолефиновой циклизации, используемой при ферментативном производстве холестерина из более простых растительных терпенов. Corey установил детали замечательного процесса циклизации, сначала изучив биологический синтез стеролов из сквалена.
Методология
Несколько реакций, разработанных в лаборатории Corey, стали обычными в современной синтетической органической химии. С 1950 года в группе Corey было разработано по меньшей мере 302 метода. Несколько реакций названы в его честь:
- Восстановление Corey-Itsuno, также известное как восстановление Corey-Bakshi-Shibata, является энантиоселективным восстановлением кетонов в спирты с использованием катализатора оксазаборолидина и различных боранов в качестве стехиометрического восстановителя. Группа Corey впервые продемонстрировала синтез катализатора с использованием борана и хиральных аминоспиртов. Реакция использует хиральную аминокислоту пролин, и в присутствии борана приводит к CBS катализатору (схема 9).
Позже Corey продемонстрировал, что замещённые бораны легче готовить и они намного более стабильны. Механизм восстановления начинается с оксазаборолидина, являющегося только слегка основным при пKa ≈ 28, координирующимся со стехиометрическим бораном комплекса борана с амином (схема 10). Отсутствие пожертвования электронов от азота к бору увеличивает его кислотность Льюиса, позволяя координацию с карбонильным субстратом кетона. Комплексообразование субстрата происходит из наиболее доступной неподелённой пары кислорода, ведущей к ограниченному вращению вокруг связи B-O из-за стерически соседней фенильной группы.
Миграция гидрида от борана к электрофильному центру кетона происходит через переходное состояние шеститичленного кольца, приводящее к четырёхчленному кольцу промежуточного соединения, в конечном итоге обеспечивающему хиральный продукт и регенерацию катализатора. Реакция также была очень полезна для химиков, работающих с природными продуктами (схема 11). Синтез дисидиолида Corey и его коллегами был достигнут посредством энантиоселективного восстановления CBS с использованием комплекса боран-диметилсульфида.
Синтез алкина Corey-Fuchs — это синтез терминальных алкинов через однуглеродную гомологацию альдегидов с использованием трифенилфосфина и четырёххлористого углерода. Механизм похож на механизм реакции Wittig образованием фосфорилида с трифенилфосфином и четырёххлористым углеродом. Реакция фосфорилида с альдегидным субстратом даёт дибромолефин.
При обработке двумя эквивалентами н-BuLi обмен литий-галоген и депротонирование дают литиевое ацетилидное соединение, которое подвергается гидролизу с получением продукта терминального алкина (схема 12). В последнее время был разработан синтез в одном сосуде с использованием модифицированной процедуры. Эта синтетическая трансформация оказалась успешной в полном синтезе (±)-taylorione W.J. Kerr и соавторами (схема 13).
Алкоксисульфониевая соль депротонируется в альфа-положении триэтиламином с получением окисленного продукта. Реакция допускает широкий спектр функциональных групп, но аллильные и бензильные спирты обычно трансформируются в аллильные и бензильные хлориды. Его применение в синтезе основано на мягких условиях протокола и совместимости функциональных групп и защитных групп. При полном синтезе ingenol Kuwajima и соавторы использовали окисление Corey-Kim для избирательного окисления менее затруднённых вторичных спиртов (схема 15).
- Олефинирование Corey-Winter — это стереоспецифичное преобразование 1,2-диолов в алкены, включающее диольный субстрат, тиокарбонилдиимидазол и избыток триалкилфосфита. Механизм был сужен до двух возможных путей, но точный механизм неизвестен. В частности, реакция между тионокарбонатом и триалкилфосфитом протекает либо через образование фосфорилидного соединения, либо карбеноидного промежуточного соединения. Тем не менее, реакция стереоспецифична для большинства субстратов, если только продукт не приведёт к чрезвычайно напряженной структуре. Образование стерически затруднённых трансалкенов, присутствующих в 7-членных кольцах, было попыткой Corey и соавторов, но было неудачным, даже при использовании этой новой синтетической методологии, вызывающей огромное натяжение кольца. Более важно, что стереоспецифичные алкены присутствуют в нескольких природных продуктах, поскольку метод продолжает использоваться для получения серии сложных субстратов. Профессор T.K.M Shing и др. использовали реакцию олефинирования Corey-Winter для синтеза (±)-Boesenoxide (схема 16).
- Энантиоселективная реакция CBS Diels-Alder была разработана с использованием подобного каркаса энантиоселективному восстановлению CBS. После разработки этой реакции реагент CBS оказался очень универсальным реагентом для серии нескольких мощных синтетических преобразований. Использование хиральной кислоты Льюиса, такой как CBS катализатор, включает широкий спектр ненасыщенных енон субстратов. Реакция вероятно протекает через высокоорганизованное переходное состояние 6-членного кольца для получения высоко энантиообогащённых продуктов (схема 17).
Это переходное состояние вероятно возникает из-за благоприятного pi-стекинга с фенильным заместителем. Энантиоселективность процесса облегчается благодаря тому, что диен приближается к диенофилу с противоположной стороны от фенильного заместителя. Реакция Diels-Alder является одной из наиболее мощных трансформаций в синтетической органической химии и открывает новые возможности в области синтеза природных продуктов.
