Арвид Карлссон: Химическое вещество, которое движет нами

В конце 1950-х годов шведский фармаколог ввел кроликам препарат, который лишил их мозг дофамина. Животные стали скованными и перестали двигаться — это была безошибочная модель болезни Паркинсона. Затем он дал им L-дофа, химический предшественник, который мозг использует для выработки дофамина, и они встали и снова начали двигаться. Арвид Карлссон только что доказал, что за движение отвечает конкретная молекула в конкретной части мозга, и что ее восстановление восстанавливает функцию. Это остается одним из самых чистых экспериментов в истории нейробиологии, а созданное им лечение до сих пор является основной терапией болезни Паркинсона.

Лунд, 1941

Арвид Карлссон родился в Уппсале, Швеция, в 1923 году. Семья переехала в Лунд, когда его отец получил профессорскую должность по истории, и Карлссон порвал с братьями и сестрами, выбрав медицину, поступив в Лундский университет в 1941 году. В 1944 году он принял участие в медицинском осмотре заключенных, спасенных из нацистских концентрационных лагерей миссией Фольке Бернадота — это была формирующая встреча с экстремальными проявлениями человеческой физиологии в начале карьеры, посвященной ее химии. К 1951 году он получил степени доктора медицины и доктора фармакологии.

Нейромедиатор, которого не должно было существовать

Преобладающее мнение, когда Карлссон начинал, заключалось в том, что дофамин не представляет интереса — это просто предшественник в производственной цепочке, которая вырабатывает норадреналин. В 1957 году он доказал, что это не так. Дофамин сам по себе был нейромедиатором в мозге, самостоятельной сигнальной молекулой.

Доказательства пришли в двух частях. Во-первых, он разработал методы измерения концентрации дофамина в тканях мозга и показал, что дофамин концентрируется в других областях мозга, чем норадреналин — распределение, которое не имело бы смысла, если бы он был лишь промежуточным продуктом. Он был наиболее сильно сконцентрирован в базальных ганглиях, структурах, управляющих движением. Во-вторых, эксперимент с резерпином: истощение дофамина нарушало двигательную функцию у животных, а лечение L-дофа обращало нарушение вспять.

Клиническое значение было немедленным и огромным. Если болезнь Паркинсона связана с аномально низким уровнем дофамина в базальных ганглиях, то введение L-дофа должно облегчить ее. Так и произошло. L-дофа стала и остается стандартным лечением — необычайно прямой путь от измерения в фундаментальной науке до терапии, которая вернула миллионам людей способность ходить.

Антипсихотики и антидепрессанты

Карлссон не остановился на движении. Он продолжил выяснять, как работают антипсихотические препараты — блокируя дофаминовые рецепторы, — что обеспечило механистическую основу для понимания класса лекарств, которые были открыты эмпирически и использовались без понимания того, почему они работают.

Затем он перешел к совершенно другой системе передачи. Сотрудничая со шведской фармацевтической компанией Astra AB в 1970-х и 1980-х годах, он помог вывести зимелидин, первый селективный ингибитор обратного захвата серотонина, вышедший на рынок. Зимелидин был отозван из-за редких побочных эффектов, но путь, который он открыл, привел к флуоксетину — Прозаку — и ко всему классу СИОЗС, который изменил лечение депрессии.

Это необычайный охват для одной карьеры: дофаминовая система и серотониновая система, неврология движения и фармакология настроения, механизм антипсихотиков и происхождение современных антидепрессантов.

Гетеборг и лежащий в основе принцип

Карлссон провел поздний этап своей карьеры в качестве профессора в Сальгренской академии Гетеборгского университета, и именно там в 1963 году он установил, как антипсихотические препараты снижают влияние дофамина на мозг. Его долгое партнерство с Astra Hässle — позже AstraZeneca — было необычайно продуктивным для академического фармаколога, способствуя созданию списка лекарств, который выходит далеко за рамки неврологии: Прозак, а также Селокен, Зелмид, Плендил и Лосек.

Более широкое утверждение, которое установила его работа, касалось не какой-то одной молекулы. Оно заключалось в том, что функцию мозга можно намеренно изменять с помощью фармацевтического вмешательства, нацеленного на нейромедиаторы — принцип, на котором по сути основано все современное неврологическое и психиатрическое лечение. Собственное резюме Карлссона о том, что он обнаружил, было характерно прямым: дофамин, сказал он, «участвует во всем, что происходит в нашем мозге, во всех важных функциях».

Почему Арвида называют гением

Конкретное качество здесь — экспериментальная ясность, способность разработать демонстрацию настолько убедительную, что спор заканчивается. Работа Карлссона с резерпином и L-дофа — хрестоматийный пример такой формы: истощить вещество, наблюдать дефицит, восстановить вещество, наблюдать восстановление. В этом нет ничего технически барочного. Его сила в постановке вопроса, в знании того, какой именно вопрос задать животному.

За этим стоит более сложное достижение — способность видеть дальше консенсуса. Дофамин был каталогизирован как предшественник, шаг в пути, не представляющий самостоятельного интереса. Карлссон посмотрел, где он накапливается, заметил, что распределение неверно для простого промежуточного продукта, и исследовал аномалию, вместо того чтобы отложить ее в сторону. Это узнаваемая когнитивная подпись: серьезно относиться к детали, которая не вписывается в общую картину.

Стоит привести и контраргумент. Карлссон не был теоретиком и не оставил после себя никакой общей концепции — его вклад представляет собой набор открытий, какими бы важными они ни были, а не новый способ мышления. Большая часть работы была коллективной, встроенной в область, где многие группы одновременно сходились на химии мозга, и Нобелевская премия 2000 года была разделена с Полом Грингардом и Эриком Канделем за связанные, но независимые работы по передаче сигналов. Терапия L-дофа, при всем ее влиянии, лечит симптомы, а не останавливает основное заболевание. А в более позднем возрасте он занимал позиции вне своей компетенции, выступая против фторирования воды в Швеции, что напоминает о том, что известность в одной области ничего не дает в другой.

Честное резюме заключается в том, что его гений был гением великого экспериментатора, а не великого синтезатора: он задал природе небольшое количество чрезвычайно хорошо выбранных вопросов и получил ответы, которые изменили медицину.

Наследие

Карлссон разделил Нобелевскую премию по физиологии или медицине 2000 года с Грингардом и Канделем за открытия, касающиеся передачи сигналов в нервной системе. Он уже получил премию Вольфа по медицине в 1979 году, премию Японии в 1994 году и премию Фельтринелли в 1999 году.

Он продолжал работать до девяноста лет, сотрудничая со своей дочерью Леной над OSU6162, стабилизатором дофамина — продолжая спустя семь десятилетий преследовать молекулу, которую он спас от забвения. Он умер в 2018 году. Масштаб того, что он сделал, виден в любой неврологической клинике: дофамин теперь стал общеизвестным словом, болезнь Паркинсона имеет лечение, а депрессия — фармакологию, и все три этих факта восходят к человеку в Швеции, который отказался принять, что молекула — это просто шаг на пути к чему-то другому.