Katalin Karikó: A longa recusa em desistir

Em 1985, uma bioquímica húngara de trinta anos cujo laboratório acabara de perder o financiamento vendeu o carro da família, trocou o valor no mercado negro e costurou cerca de 900 libras no ursinho de peluche da sua filha de dois anos porque os controlos cambiais da Hungria não lhe permitiam levar quase nada. Depois, voou para Filadélfia com o marido e a filha. Trinta e oito anos depois, a 2 de outubro de 2023, foi informada de que tinha ganho o Prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina. Pelo caminho, foi despromovida, impedida de obter estabilidade no emprego, rejeitada por todos os principais financiadores a quem recorreu e recusada pela Nature e pela Science pelo artigo que tornou possíveis as vacinas contra a COVID-19.

Uma casa sem água canalizada

Katalin Karikó nasceu a 17 de janeiro de 1955 em Szolnok, na Hungria, e cresceu em Kisújszállás, em circunstâncias que nunca romantizou nem escondeu. O seu pai, János, era talhante e foi punido pela sua participação na Revolução Húngara de 1956; a sua mãe era contabilista. A casa da família não tinha água canalizada, frigorífico nem televisão. Licenciou-se em Biologia em 1978 e doutorou-se em Bioquímica em 1982, ambos pela Universidade de Szeged, trabalhando sob a orientação de Jenő Tomasz, e permaneceu no Centro de Investigação Biológica da Hungria até o dinheiro acabar em 1985.

O ursinho de peluche

Robert J. Suhadolnik, da Temple University, ofereceu-lhe um cargo de investigação e a família Karikó emigrou. A aterragem foi difícil. Quando mais tarde aceitou um cargo na Johns Hopkins sem avisar Suhadolnik, este denunciou-a às autoridades de imigração; ela perdeu o emprego na Hopkins e enfrentou um processo de deportação. Foi o primeiro de muitos anos em que a sua carreira sobreviveu graças à tolerância de outras pessoas e não ao apoio institucional.

Penn, e a despromoção

Em 1989, o cardiologista Elliot Barnathan contratou-a na Universidade da Pensilvânia para trabalhar com ARN mensageiro, e ela apresentou a sua primeira candidatura a uma bolsa de terapia génica em 1990. A ideia era simples e, na altura, tão fora de moda que raiava o suicídio profissional: em vez de entregar um gene, entregar a mensagem, uma cadeia de ARNm que instruísse as próprias células do corpo a produzir uma proteína específica durante um tempo limitado. A terapia génica baseada em ADN era o caminho que o campo e o financiamento tinham seguido. O ARNm era considerado demasiado instável e demasiado inflamatório para ser uma terapia.

As bolsas foram recusadas, vezes sem conta. Em 1995, a Penn despromoveu-a. Nunca recebeu estabilidade no emprego. Permaneceu na mesma, mantida viva pelos colegas, entre eles o neurocirurgião David Langer, que lhe arranjou espaço de bancada e problemas para trabalhar. Desde então, sobre todo esse período, disse que "sonhava em fazer investigação, não em receber um prémio".

Um encontro casual na fotocopiadora

No final da década de 1990, começou a conversar com o imunologista Drew Weissman enquanto ambos esperavam para fotocopiar artigos. Weissman queria uma vacina contra o VIH; Karikó tinha ARNm e não tinha financiamento. Começaram a trabalhar juntos em 1997 e deram imediatamente contra a parede que tinha derrotado o campo: o ARNm sintético injetado provocava uma violenta resposta inflamatória. O corpo tratava-o como um invasor.

O resumo da década seguinte feito por Weissman foi direto: "Tivemos de lutar durante todo o caminho".

Pseudouridina

A resposta, quando chegou, foi química e precisa. O ARNm de mamíferos que ocorre naturalmente transporta bases quimicamente modificadas; o ARNm sintetizado em laboratório não. Karikó e Weissman descobriram que as células dendríticas utilizam exatamente essa diferença para identificar ARN estranho e desencadear a cascata inflamatória. Quando substituíram a uridina pela base modificada pseudouridina, o alarme imunitário silenciou-se. Como o Comité Nobel afirmou mais tarde, a "resposta inflamatória foi quase abolida" - e, como bónus que ninguém tinha previsto, o ARNm produziu substancialmente mais proteína, porque as enzimas que interrompem a tradução já não eram ativadas.

A Nature rejeitou o artigo. A Science rejeitou o artigo. A Immunity publicou-o em agosto de 2005, e o campo ignorou-o em grande parte. Trabalhos de acompanhamento em 2008 mostraram que a pseudouridina melhorava a estabilidade do ARNm e, em 2010, que melhorava a tradução ao inibir a enzima PKR. Karikó e Weissman também trabalharam nas nanopartículas lipídicas - gotículas protetoras de gordura - necessárias para levar a molécula intacta para dentro das células.

Foi cofundadora da RNARx em 2006 para comercializar as patentes. Em 2013, ao saber que a Moderna tinha feito um acordo com a AstraZeneca sobre o ARNm, deixou a Penn para a BioNTech na Alemanha como vice-presidente, tornando-se vice-presidente sénior em 2019 e saindo em 2022 para regressar à investigação.

Reivindicação em escala

Quando o SARS-CoV-2 surgiu, tanto a BioNTech-Pfizer como a Moderna construíram as suas vacinas com base em ARNm modificado por nucleósidos. A eficácia ultrapassou os noventa por cento. Só nos Estados Unidos, mais de 655 milhões de doses tinham sido administradas desde dezembro de 2020, quando o Nobel foi anunciado. O reitor da Penn, J. Larry Jameson, expôs o caso claramente: "Durante a maior crise de saúde pública das nossas vidas, os criadores de vacinas confiaram nas descobertas da Dra. Weissman e da Dra. Karikó, que salvaram inúmeras vidas". A citação do Nobel nomeou a contribuição com exatidão: "pelas suas descobertas relativas a modificações de bases nucleosídicas que permitiram" vacinas de ARNm eficazes contra a COVID-19.

Por que Katalin é chamada de génio

A qualidade demonstrada na carreira de Karikó não é uma velocidade de raciocínio espetacular ou um súbito lampejo de visão. É algo que a cultura científica recompensa mal e de que depende totalmente: um juízo correto sobre qual o problema fora de moda que é, na realidade, o mais importante, mantido durante trinta anos contra sinais institucionais unânimes de que ela estava errada. Todos os comités de financiamento, todos os painéis de promoção e todos os editores disseram-lhe que o ARNm era um beco sem saída. Ela tinha razão e eles estavam errados, e o ato intelectual específico que o provou – perguntar porque é que o ARNm natural transporta bases modificadas quando o ARNm sintético não o faz, e testar se essa diferença é o que o sistema imunitário está a ler – foi uma pergunta que ninguém mais pensou em fazer, resolvida com uma elegância que tornou possível toda uma classe terapêutica.

A presidente da Penn, Liz Magill, chamou a Karikó e Weissman "investigadores brilhantes que representam o epítome da inspiração e determinação científicas", e o segundo substantivo dessa frase faz pelo menos tanto trabalho como o primeiro. Vale a pena apresentar o contra-argumento honesto. O Nobel foi partilhado e a experiência imunológica de Weissman foi indispensável; nenhum deles poderia tê-lo feito sozinho. Karikó não inventou as terapêuticas de ARNm como conceito, e os sistemas de entrega por nanopartículas lipídicas e a engenharia de vacinas que transformaram a sua ideia num produto foram obra de muitas centenas de outras pessoas na BioNTech, Pfizer e Moderna. O que é unicamente seu é a identificação do obstáculo que todos os outros tinham aceitado como fundamental, e as décadas de recusa em aceitá-lo. O génio aqui consiste na teimosia ligada a uma hipótese correta, o que é muito mais raro do que a teimosia isolada.

Legado

Karikó é professora na Universidade de Szeged e professora adjunta de neurocirurgia na Perelman School of Medicine da Penn, e foi apenas a sexagésima primeira mulher a tornar-se laureada com um Nobel. Antes de Estocolmo, tinha ganho o Prémio Lasker-DeBakey de Investigação Médica Clínica, o Prémio Breakthrough, o Prémio Princesa das Astúrias, o Prémio do Albany Medical Center, o Grande Prémio VinFuture e o Prémio Tang de 2022, e tinha sido nomeada uma das Heroínas do Ano da TIME em 2021. Foi incluída no National Inventors Hall of Fame em 2023 e eleita para a Academia Nacional de Ciências dos EUA em maio de 2025. Em abril de 2024, doou mais de 500.000 dólares do seu prémio Nobel à Universidade de Szeged. O seu livro de memórias Breaking Through: My Life in Science tornou-se o livro de não-ficção mais vendido na Hungria em 2023 e foi traduzido para nove línguas. É casada com Béla Francia; a sua filha Susan, a criança cujo urso de peluche transportou as poupanças da família para fora da Hungria, ganhou duas medalhas de ouro olímpicas no remo.