山中伸弥：細胞の時計を巻き戻した外科医

彼は外科医としての訓練を受け、手術では治せない病気で患者が亡くなるのを目の当たりにし、実験室で治療法を見つけるために手術室を去った。山中伸弥（Shinya Yamanaka）は、完全に分化した成体細胞を発達の初期段階まで巻き戻せることを証明した。この発見は、彼を大阪の病院の勤務医から、20年以内にノーベル賞を共同受賞するまでに導いた。

臨床から研究へ

山中は1962年9月4日、日本の大阪で生まれた。神戸大学で医学の学位を取得し、1987年から1989年まで国立大阪病院で研修医として臨床に従事した。彼が外科医から研究に転身した決定的要因は、自分の父親を含む、医学では治せない病気に苦しむ患者を見たことだったと語っている。「若い医師として、自分の父を含め、多くの患者が難病に苦しむ姿を見ました。私は科学の力でそうした病気を克服したいのです」。彼は大阪市立大学で博士号を取得し、メスの代わりに研究を追求することを選んだ。

カリフォルニアへの寄り道

1993年から1995年までサンフランシスコのグラッドストーン研究所（Gladstone Institutes）で博士研究員として過ごしたことが、マウスを用いた遺伝子研究に触れるきっかけとなった。その後、大阪市立大学医学部の助手、奈良先端科学技術大学院大学の准教授を経て、2003年には教授に昇進した。2004年には京都大学に移籍し、そこが彼の決定的な研究の拠点となった。2007年にはグラッドストーン研究所にシニア・インベスティゲーターとして復帰し、2つの大陸で同時に研究活動を維持した。

24の遺伝子から4つへ

胚性幹細胞で活性化している少数の遺伝子が、通常の成体細胞を多能性状態へと初期化するのに十分であるかもしれないという仮説に基づき、山中の研究室は胚性幹細胞から抽出された24の候補となる転写因子から研究を開始し、それをマウスの皮膚線維芽細胞に導入した。体系的な除外（一つずつ因子を取り除き、何が残るかを試験する）を通じて、研究チームは候補をOct3/4、Sox2、Klf4、Mycの4つに絞り込んだ。これらは現在「山中因子」として知られている。2006年、彼はこれら4つの遺伝子だけで、通常の成体マウス細胞を「人工多能性幹細胞」、すなわちiPS細胞に変換する発見を発表した。これは胚性幹細胞と同様に、体内のほぼあらゆる組織になる能力を持つ細胞である。2007年、彼の研究室はヒト細胞でも同じ偉業を再現し、医療応用の道を開いた。

発見の意義

ノーベル賞委員会は後に山中の業績をパラダイムシフトと評価した。細胞の分化（細胞が柔軟な胚の状態から、固定された特殊な成体の状態へ進むこと）が一方通行で不可逆なプロセスであるという長年の前提を覆したのである。山中は、成熟した状態が永久に固定されているわけではなく、4つの遺伝子と、設備の整った研究室ならどこでも再現可能な研究手法を用いれば、再び初期化できることを示した。この発見は、胚性幹細胞研究に伴う倫理的論争を回避した。iPS細胞はヒト胚からではなく、患者自身の成体組織から作製できるからである。これは、疾患モデルの構築、創薬スクリーニング、そして最終的には患者自身の初期化された細胞から構築される実験的な細胞置換療法への新たな道を開いた。

発見を中心とした組織作り

山中は2008年に設立された京都大学iPS細胞研究所（CiRA）の所長に就任し、実験室での知見を臨床応用へと橋渡しするための組織を作り上げた。その後も同所で所長や教授を務めている。また、サンフランシスコのグラッドストーン研究所で幹細胞生物学のL.K. Whittier Foundation Investigatorの称号を持ち、カリフォルニア大学サンフランシスコ校で解剖学教授も務めるなど、キャリアを並行させている。日米という科学的形成に貢献した二つの文化の間で職業生活を分担することで、CiRAを基礎的な初期化研究から臨床グレードの細胞生産までを一貫して行うパイプラインへと育て上げた。外部企業による断片的な商業化を待つのではなく、自ら環境を整えたのである。

山中が天才と呼ばれる理由

山中の天才性は、特定の実験的論理に基づいている。成熟細胞を初期化できる因子をランダムに探すのではなく、候補遺伝子群から最小限の組み合わせを論理的に導き出したことである。これは、もっともらしいが証明されていないアイデアをわずか数年の研究で4つの遺伝子にまで絞り込んだ、規律ある仮説検証の賜物である。細胞初期化に関する関連発見により2012年にジョン・ガードン（John Gurdon）と共同受賞したノーベル生理学・医学賞は、この分野における最も明確な制度的評価である。その後、彼はラスカー賞、ウルフ賞、ショウ賞、ガードナー国際賞、京都賞を受賞しており、ノーベル賞以前の科学界の主要な賞を総なめにしていることは、孤立した委員会による意見ではなく、広範な合意があることを示している。正直なところ、多くの事例よりも複雑な点もある。iPS細胞療法は、当初の期待よりも臨床への導入が遅れている。腫瘍形成や効率性に関する安全性の懸念が、発見から15年以上経っても実用的な治療を制限しているからである。言い換えれば、彼の天才性は真実であり疑いようがないが、約束された医学的成果は現在も進行中の課題である。

遺産

山中の4因子による初期化手法は、現在世界中で標準的な実験手法となっており、胚性幹細胞の倫理的・免疫学的な合併症なしに、疾患研究用の患者特異的な幹細胞株を生成するために利用されている。彼が京都に築いたCiRAは、パーキンソン病や加齢黄斑変性などの疾患に対するiPS細胞由来療法の臨床試験に向けて前進を続けている。それは、「医学では触れられない病気に対する医師の苛立ち」という、彼を最初に手術室から実験室へと突き動かした動機そのものを引き継いでいる。発見から15年が経過し、彼の名の周りに築かれたノーベル賞、ラスカー賞、ウルフ賞、ショウ賞、ガードナー国際賞、京都賞といった名誉の殿堂は、別々の賞のリストというよりも、ある医師が外科手術を捨てて研究の道に入り、4つの遺伝子の中に再生医療の真に新しい出発点を見つけたという結論を、科学コミュニティが繰り返し確認しているものと読めるのである。