合成化学者にとって、自然の複雑な分子は、自然界の他のあらゆる創造物と同じくらい美しいものです。その美しさの認識は、化学構造とその変換の理解に依存しており、大切な芸術作品と同様に、研究が進むにつれてより深まり、おそらくロマンスに近いレベルに達するかもしれません。
Elias James「E.J.」Coreyはアメリカの有機化学者です。1990年、彼は「有機合成の理論と方法論の開発」、特に逆合成解析に対してノーベル化学賞を受賞しました。多くの人から現存する最高の化学者の一人と考えられている彼は、多数の合成試薬、方法論、全合成を開発し、有機合成科学を大幅に進歩させてきました。
経歴
E.J. Coreyは姓がレバノンのアラビア語Khourから英語化された（牧師を意味する）ボストンの北50 km 31 miに位置するマサチューセッツ州Methuenで、レバノン系ギリシャ正教会のキリスト教移民の子として生まれました。彼の母親は、Coreyの出生後18ヶ月で亡くなった父親を敬うため、彼の名前を「Elias」に変更しました。未亡人となった母親、兄弟、2人の姉妹、叔母と叔父が一緒に広い家に住み、大恐慌を通じて苦労していました。幼い頃、Coreyは独立心に富んでおり、野球、アメリカンフットボール、ハイキングなどのスポーツを楽しんでいました。彼はカトリック系の小学校とマサチューセッツ州Lawrenceのローレンス高校に通いました。
16歳の時、CoreyはMITに入学し、1948年に学士号を、1951年にJohn C. Sheehan教授の下で博士号を取得しました。MITに入学したとき、Coreyの科学分野での唯一の経験は数学でした。彼は工学の学位取得を目指して大学生活を始めました。2年生の時に最初の化学の授業を受けた後、彼は長期的なキャリア計画を再考し始め、化学の学士号を取得して卒業しました。その直後、John C. Sheehan教授の招きで、CoreyはMITに留まって博士課程を修了しました。大学院を修了した後、彼はUniversity of Illinois at Urbana–Champaignでの任命を受け、27歳の時の1956年に化学科の正教授となりました。彼は1952年にIllinois大学でAlpha Chi Sigmaのゼータ支部の会員として初期化されました。1959年、彼はHarvard Universityに移り、現在はそこで有機化学の名誉教授であり、活発なCorey Group研究プログラムを持っています。彼が有機化学分野を選択した理由は「その本質的な美しさと人間の健康に対する大きな関連性」によるものです。また、50年以上Pfizerの顧問を務めています。
多数の栄誉の中から、Coreyは1988年に全米科学メダルを、1990年にノーベル化学賞を、2004年に米国化学会の最高の栄誉であるPriestley Medalを授与されました。
主な貢献
試薬
Coreyは複数の新しい合成試薬を開発しました：
- PCC ピリジニウムクロロクロム酸塩（Corey-Suggs試薬としても言及される）は、アルコールから対応するケトンとアルデヒドへの酸化に広く使用されています。PCCは他の市販酸化剤よりいくつかの利点があります。
これらの利点の一つは、化合物が吸湿性が低い空気安定な黄色固体として利用可能であることです。他の酸化剤とは異なり、PCCはわずか約1.5当量で単一酸化を実現できます。スキーム1. アルコールは電子陽性クロムVI金属への求核攻撃を行い、塩素を置換します。塩化物アニオンはその後アルデヒド生成物とクロムIVを生じるための塩基として作用します。PCCの弱い酸性特性は、アルコールとアルケンを含む環化反応に有用です。スキーム2.
最初の酸化は対応するアルデヒドを生成し、その後隣接するアルケンとのPrins反応を受けることができます。消去とさらなる酸化の後、生成物は環状ケトンです。この生成物が不要な場合、粉末酢酸ナトリウムをバッファーとして使用して、最初の酸化のみを達成できます。酸化剤としてのPCCの堅牢性により、全合成の領域でも有用になっています。スキーム3. この例は、PCCが三級アルコールを用いたDauben酸化再配列をσシグマトロピック再配列を通じて実行できることを示しています。
- t-ブチルジメチルシリルエーテル TBS、トリイソプロピルシリルエーテル TIPS、メトキシエトキシメチル MEM は人気のあるアルコール保護基です。これらの保護基の開発により、標準的な化学変換に耐えるための官能基相互性を持たなかった複数の天然物の合成が可能になりました。現在、合成コミュニティは保護基の使用から遠ざかっていますが、天然物の合成された合成が保護基を省略することはまだまれです。1972年以来、TBS基は最も人気のあるシリコン保護基になっています。TBSはクロマトグラフィーに安定であり、塩基性および酸性条件下での切断に十分に不安定です。さらに重要なことに、TBSエーテルはGrignard試薬とエノレートなどのいくつかの炭素求核剤に対して安定です。
複雑な分子合成の分野では、TBSはシリコンベースの保護基の中で最も万能の一つとして広く使用されています。スキーム4. CSAの使用により、三級TBSエーテルおよびTIPSエーテルの存在下での第一級TBSエーテルの選択的除去が可能になります。TBS脱保護の他の手段には、酸およびLewis酸ならびにフッ化物があります。TIPS保護基もCoreyによって開発され、二級および三級アルコール保護よりも第一級アルコール保護の選択性が向上しています。TIPSエーテルはアルカリ性および塩基性条件下でより安定であり、TBSエーテルよりこの保護基の不利な点は、基が脱保護に対してより不安定であることです。切断に使用される最も一般的な試薬はTBSエーテルと同じ条件を採用していますが、通常はより長い反応時間が必要とされます。
通常、TBSエーテルはTBAFによって切断されていますが、上記のかさばったTBSエーテルは第一級TIPS除去時の反応条件を上回ります。スキーム5. MEM保護基は1976年にCoreyによって初めて説明されました。この保護基は酸性条件下での他のアルコキシメチルエーテルと反応性および安定性が類似しています。MEM保護基の切断は通常酸性条件下で達成されていますが、金属ハロゲン化物との配位は支援された切断を介した不安定性を大幅に向上させます。スキーム6.
- 1,3-ジチアンはE.J. Coreyによって1965年に、変位および付加反応におけるカルボニル基の一時的な修正として開拓されました。ジチアン形成は、Umpolung化学を導入し、反応性の反転に広く使用されている初期の開発でした。ジチアンの形成は、Lewis酸スキーム7またはカルボニル化合物から直接達成することができます。
ジチアンのpKaはおよそ30であり、アルキルリチウム試薬、典型的にはn-ブチルリチウムによる脱プロトン化を可能にします。ジチアンとアルデヒドとの反応は現在、Corey-Seebach反応として知られています。脱プロトン化されたジチアンは、アシルアニオンとして機能し、入ってくる親電子体を攻撃するために使用されます。ジチアンの脱保護の後、通常HgOで、マスクされたアシルジチアンアニオンからケトン生成物が観察されます。そのような反応の有用性は、合成化学者が全合成においてUmpolung非接続を使用することを可能にすることにより、有機合成の分野を拡張しました。スキーム8. 1,3-ジチアンもカルボニル化合物の保護基として使用され、この官能基の多目的性と有用性を示しています。
- さらに、Coreyはカチオン性ポリオレフィン環化の詳細な研究を開始しました。これはより単純な植物テルペンからのコレステロールの酵素生成に利用されています。Coreyはスクアレンからのステロール生成の生物合成を最初に研究することにより、この注目すべき環化プロセスの詳細を確立しました。
方法論
Coreyの研究室で開発された複数の反応は、現代の有機合成化学で一般的になっています。1950年以来、Coreyグループで少なくとも302の方法が開発されています。複数の反応が彼にちなんで名付けられています：
- Corey-Itsuno還元（Corey-Bakshi-Shibata還元としても知られている）は、オキサザボロリジン触媒と様々なボランを化学量論的還元剤として利用するケトンからアルコールへの不斉還元です。Coreyグループは最初にボランとキラルアミノアルコールを使用した触媒の合成を実証しました。反応はキラルアミノ酸プロリンを使用し、ボランの存在下でCBS触媒につながります。スキーム9.
後に、Coreyは置換ボランがより容易に調製でき、より安定であることを実証しました。還元メカニズムは、オキサゾボロリジンがわずかに塩基性である状態で始まり、ホウ素アミン複合体の化学量論的ボランと配位します。スキーム10. 窒素からホウ素への供与の欠如により、そのLewis酸性が増加し、ケトン基質との配位が可能になります。基質の錯形成は酸素の最もアクセス可能な孤立対から起こり、隣接するフェニル基により、B-O結合の周囲の回転が制限されます。
ボランからの水素化物のマイグレーションは、電子陽性ケトン中心への6員環遷移状態を介して起こり、最終的にはキラル生成物および触媒の再生を提供する4員環中間体をもたらします。反応はまた天然物化学者にとって大きな有用性もありました。スキーム11. Coreyおよび共同研究者によるdysidiolideの合成は、ボラン-ジメチルスルフィド複合体を使用した不斉CBS還元を介して達成されました。
- Corey-Fuchs アルキン合成は、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素を使用したアルデヒドの1-炭素ホモログ化を通じた末端アルキンの合成です。メカニズムは、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素を使用したホスホラス イリドの形成によるWittig反応のメカニズムと類似しています。ホスホラス イリドをアルデヒド基質と反応させると、ジブロモオレフィンが得られます。
2当量のn-ブチルリチウムで処理すると、リチウムハロゲン交換と脱プロトン化により、加水分解を受けて末端アルキン生成物を生じるリチウムアセチリド種が生成されます。スキーム12. より最近では、修正された手順を使用した1-ポット合成が開発されました。この合成変換はW.J. Kerrおよび共同研究者による全合成±-taylorionのに成功することが証明されています。スキーム13.
- Corey-Kim酸化は、アルコールから対応するアルデヒドおよびケトンへの変換のための新たに開発された変換です。このプロセスはN-クロロコハク酸化物スルホニウムクロライド NCS、ジメチルスルフィド DMS、およびトリエチルアミン TEA を使用したクロム系酸化よりも毒性が低い代替品を提供しています。Corey-Kim試薬はNCSおよびDMSを反応させてジメチルコハク酸化物スルホニウムクロライド種を形成するときに現場で形成されます。スキーム14.
アルコキシスルホニウム塩はトリエチルアミンでアルファ位に脱プロトン化され、酸化生成物を生成します。反応は広い範囲の官能基に対応していますが、アリル系およびベンジル系アルコールは典型的にはアリル系およびベンジル系塩化物に変換されます。合成への応用はマイルドなプロトコル条件と官能基および保護基相互性に基づいています。ingenolの全合成において、Kuwaimaおよび共同研究者はCorey-Kim酸化を利用し、より立体障害の少ない二級アルコールを選択的に酸化しました。スキーム15.
- Corey-Winter オレフィン化は、ジオール基質、チオカルボニルジイミダゾール、および過剰なトリアルキルホスファイトを含む1,2-ジオールからアルケンへの立体特異的な変換です。メカニズムは2つの可能な経路に絞り込まれていますが、正確なメカニズムは不明です。具体的には、チオノカーボネートとトリアルキルホスファイト間の反応は、ホスホラス イリド種またはカルベノイド中間体の形成を通じて進行します。それにもかかわらず、反応は、生成物が非常にひずんだ構造をもたらす場合を除き、ほとんどの基質に対して立体特異的です。CoreyおよびCoworkerによって立体的に立ち往生した反式アルケンの形成が7員環内に存在するために試みられましたが、この新しい合成方法を採用している場合でも失敗しました。巨大な環ひずみが発生しています。さらに重要なことに、立体特異的なアルケンは複数の天然物に存在し、この方法は複雑な基質の一連を生成するために継続して利用されています。教授T.K.M Shingらはコレイウィンターオレフィン化反応を使用してレア-Boesenoxide を合成しました。スキーム16.
- CBS不斉Diels-Alder反応は、不斉CBS還元と同様のスキャフォルドを使用して開発されました。この反応の開発の後、CBS試薬は複数の強力な合成変換のための非常に多目的な試薬であることが証明されました。CBS触媒などのキラルルイス酸の使用には、幅広い不飽和エノン基質が含まれます。反応は、高度に組織化された6員環プレ遷移状態を介して進行し、高度な光学活性に富んだ生成物を供給する可能性があります。スキーム17.
この遷移状態はおそらく、フェニル置換基との好ましいπ-スタッキングのために起こります。プロセスの光学活性選択性は、ジエンがフェニル置換基の反対側の面からジエノフィルに接近することから容易になります。Diels-Alder反応は合成での最も強力な変換の一つです
