Katalin Karikó: Il lungo rifiuto di arrendersi

Nel 1985, una biochimica ungherese di trent'anni, il cui laboratorio aveva appena perso i finanziamenti, vendette l'auto di famiglia, cambiò il ricavato al mercato nero e cucì circa 900 sterline nell'orsacchiotto di sua figlia di due anni, perché i controlli valutari dell'Ungheria non le permettevano di portare fuori quasi nulla. Poi volò a Filadelfia con il marito e la bambina. Trentotto anni dopo, il 2 ottobre 2023, ricevette la notizia di aver vinto il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina. Nel frattempo, fu retrocessa, le fu negata la cattedra, fu rifiutata da tutti i principali finanziatori a cui si rivolse e respinta da Nature e Science per l'articolo che rese possibili i vaccini contro il COVID-19.

Una casa senza acqua corrente

Katalin Karikó è nata il 17 gennaio 1955 a Szolnok, in Ungheria, ed è cresciuta a Kisújszállás in circostanze che non ha mai romanzato né nascosto. Suo padre János era macellaio, punito per la sua partecipazione alla rivoluzione ungherese del 1956; sua madre faceva la contabile. La casa di famiglia non aveva acqua corrente, né frigorifero, né televisione. Ha conseguito una laurea in biologia nel 1978 e un dottorato in biochimica nel 1982, entrambi all'Università di Seghedino, lavorando sotto Jenő Tomasz, ed è rimasta al Centro di Ricerca Biologica dell'Ungheria fino a quando i fondi finirono nel 1985.

L'orsacchiotto

Robert J. Suhadolnik alla Temple University le offrì una posizione di ricerca e i Karikó emigrarono. L'atterraggio fu duro. Quando in seguito accettò un posto alla Johns Hopkins senza dirlo a Suhadolnik, lui la denunciò alle autorità per l'immigrazione; perse il lavoro alla Hopkins e dovette affrontare procedure di espulsione. Fu il primo di molti anni in cui la sua carriera sopravvisse grazie alla tolleranza altrui piuttosto che al sostegno istituzionale.

Penn, e la retrocessione

Nel 1989 il cardiologo Elliot Barnathan la assunse all'Università della Pennsylvania per lavorare sull'RNA messaggero e lei presentò la sua prima richiesta di sovvenzione per la terapia genica nel 1990. L'idea era semplice e, all'epoca, così fuori moda da rasentare il suicidio professionale: invece di consegnare un gene, consegnare il messaggio, un filamento di mRNA che istruisse le cellule del corpo a produrre una proteina specifica per un periodo limitato. La terapia genica basata sul DNA era la direzione in cui si erano diretti il settore e i finanziamenti. L'mRNA era considerato troppo instabile e troppo infiammatorio per essere terapeutico.

Le sovvenzioni furono rifiutate, più e più volte. Nel 1995 la Penn la retrocesse. Non ricevette mai la cattedra. Rimase comunque, tenuta a galla dai colleghi, tra cui il neurochirurgo David Langer, che le trovò spazio in laboratorio e problemi su cui lavorare. In seguito ha detto di tutto quel periodo che "sognava di fare ricerca, non di ricevere un premio".

Un incontro casuale alla fotocopiatrice

Alla fine degli anni '90, entrò in conversazione con l'immunologo Drew Weissman mentre entrambi erano in coda per fotocopiare articoli. Weissman voleva un vaccino contro l'HIV; Karikó aveva l'mRNA e nessun finanziamento. Iniziarono a lavorare insieme nel 1997 e si scontrarono immediatamente contro il muro che aveva sconfitto il settore: l'mRNA sintetico iniettato provocava una violenta risposta infiammatoria. Il corpo lo trattava come un invasore.

Il riassunto di Weissman del decennio successivo fu schietto: "Abbiamo dovuto combattere per tutto il tempo".

Pseudouridina

La risposta, quando arrivò, fu chimica e precisa. L'mRNA dei mammiferi presente in natura trasporta basi chimicamente modificate; l'mRNA sintetizzato in laboratorio no. Karikó e Weissman scoprirono che le cellule dendritiche usano esattamente quella differenza per identificare l'RNA estraneo e innescare la cascata infiammatoria. Quando sostituirono l'uridina con la base modificata pseudouridina, l'allarme immunitario si quietò. Come sottolineò in seguito il Comitato per il Nobel, la "risposta infiammatoria fu quasi eliminata" e, come bonus che nessuno aveva previsto, l'mRNA produsse molta più proteina, perché gli enzimi che bloccano la traduzione non venivano più attivati.

Nature rifiutò l'articolo. Science rifiutò l'articolo. Immunity lo pubblicò nell'agosto 2005 e il settore lo ignorò in gran parte. I lavori successivi nel 2008 mostrarono che la pseudouridina migliorava la stabilità dell'mRNA e nel 2010 che migliorava la traduzione inibendo l'enzima PKR. Karikó e Weissman lavorarono anche sulle nanoparticelle lipidiche, goccioline protettive di grasso, necessarie per far entrare la molecola intatta nelle cellule.

Ha co-fondato RNARx nel 2006 per commercializzare i brevetti. Nel 2013, venuta a sapere che Moderna aveva stretto un accordo con AstraZeneca sull'mRNA, lasciò la Penn per BioNTech in Germania come vicepresidente, diventando vicepresidente senior nel 2019 e lasciando l'azienda nel 2022 per tornare alla ricerca.

Rivendicazione su scala

Quando arrivò il SARS-CoV-2, sia BioNTech-Pfizer che Moderna costruirono i loro vaccini sull'mRNA modificato con nucleosidi. L'efficacia superò il novanta per cento. Solo negli Stati Uniti, erano state somministrate più di 655 milioni di dosi dal dicembre 2020 al momento dell'annuncio del Nobel. Il preside della Penn, J. Larry Jameson, espose chiaramente il caso: "Durante la più grande crisi di salute pubblica della nostra vita, gli sviluppatori di vaccini si sono affidati alle scoperte della Dr.ssa Weissman e della Dr.ssa Karikó, che hanno salvato innumerevoli vite". La citazione del Nobel ha nominato esattamente il contributo: "per le loro scoperte riguardanti le modifiche delle basi nucleosidiche che hanno consentito" vaccini a mRNA efficaci contro il COVID-19.

Perché Katalin è chiamata un genio

La qualità in mostra nella carriera della Karikó non è una velocità di ragionamento spettacolare o un improvviso lampo di intuizione. È qualcosa che la cultura della scienza premia male e da cui dipende interamente: un giudizio corretto su quale problema fuori moda sia in realtà quello importante, sostenuto per trent'anni contro segnali istituzionali unanimi che si stesse sbagliando. Ogni comitato di finanziamento, ogni commissione per le promozioni e ogni editore le dicevano che l'mRNA era un vicolo cieco. Lei aveva ragione e loro torto, e lo specifico atto intellettuale che lo ha provato (chiedersi perché l'mRNA naturale trasporti basi modificate quando l'mRNA sintetico non lo fa, e verificare se quella differenza sia ciò che il sistema immunitario sta leggendo) è stata una domanda che nessun altro aveva pensato di porre, risolta con un'eleganza che ha reso possibile un'intera classe terapeutica.

La presidente della Penn, Liz Magill, ha definito Karikó e Weissman "brillanti ricercatori che rappresentano l'epitome dell'ispirazione e della determinazione scientifica", e il secondo sostantivo di quella frase sta facendo almeno tanto lavoro quanto il primo. Vale la pena esporre l'onesto contro-argomento. Il Nobel è stato condiviso e l'esperienza immunologica di Weissman era indispensabile; nessuno dei due avrebbe potuto farcela da solo. Karikó non ha inventato le terapie a mRNA come concetto, e i sistemi di rilascio tramite nanoparticelle lipidiche e l'ingegneria dei vaccini che hanno trasformato la sua intuizione in un prodotto sono stati opera di molte centinaia di altre persone presso BioNTech, Pfizer e Moderna. Ciò che è unicamente suo è l'identificazione dell'ostacolo che tutti gli altri avevano accettato come fondamentale, e i decenni di rifiuto di accettarlo. Il genio qui consiste nella testardaggine legata a un'ipotesi corretta, che è molto più rara della sola testardaggine.

Eredità

Karikó è docente all'Università di Seghedino e professore aggiunto di neurochirurgia presso la Perelman School of Medicine della Penn, ed è stata solo la sessantunesima donna a diventare premio Nobel. Prima di Stoccolma aveva vinto il Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award, il Breakthrough Prize, il Premio Principessa delle Asturie, l'Albany Medical Center Prize, il VinFuture Grand Prize e il Tang Prize 2022, ed era stata nominata una degli Eroi dell'anno di TIME nel 2021. È stata inserita nella National Inventors Hall of Fame nel 2023 ed eletta alla US National Academy of Sciences nel maggio 2025. Nell'aprile 2024 ha donato più di 500.000 dollari del suo premio Nobel all'Università di Seghedino. Le sue memorie, Breaking Through: My Life in Science, sono diventate il saggio più venduto in Ungheria nel 2023 e sono state tradotte in nove lingue. È sposata con Béla Francia; la loro figlia Susan, la bambina il cui orsacchiotto portò fuori dall'Ungheria i risparmi della famiglia, ha vinto due medaglie d'oro olimpiche nel canottaggio.