Arvid Carlsson: La sostanza chimica che ci muove

Alla fine degli anni '50, un farmacologo svedese somministrò ai conigli un farmaco che privò i loro cervelli di dopamina. Gli animali divennero rigidi e smisero di muoversi: un modello inconfondibile della malattia di Parkinson. Poi diede loro la L-dopa, il precursore chimico che il cervello usa per costruire la dopamina, e loro si alzarono e si mossero di nuovo. Arvid Carlsson aveva appena dimostrato che una molecola specifica in una parte specifica del cervello era responsabile del movimento e che ripristinarla ripristinava la funzione. Rimane uno degli esperimenti più puliti nella storia delle neuroscienze e il trattamento che ha prodotto è ancora oggi la terapia primaria per la malattia di Parkinson.

Lund, 1941

Arvid Carlsson è nato a Uppsala, in Svezia, nel 1923. La famiglia si trasferì a Lund quando suo padre ottenne una cattedra di storia e Carlsson ruppe con i suoi fratelli scegliendo la medicina, entrando all'Università di Lund nel 1941. Nel 1944 partecipò all'esame medico dei prigionieri salvati dai campi di concentramento nazisti dalla missione di Folke Bernadotte: un incontro formativo con gli estremi della fisiologia umana all'inizio di una carriera spesa sulla sua chimica. Ottenne sia il dottorato in medicina che il dottorato in farmacologia entro il 1951.

Il neurotrasmettitore che non doveva esistere

L'opinione prevalente quando Carlsson iniziò era che la dopamina non fosse interessante, semplicemente un precursore nella catena di produzione che produce noradrenalina. Nel 1957 dimostrò che questo era sbagliato. La dopamina era essa stessa un neurotrasmettitore nel cervello, una molecola di segnalazione a pieno titolo.

La prova arrivò in due parti. Primo, sviluppò metodi per misurare le concentrazioni di dopamina nel tessuto cerebrale e mostrò che la dopamina era concentrata in aree del cervello diverse dalla noradrenalina: una distribuzione che non aveva senso se fosse solo un prodotto intermedio. Era più fortemente concentrata nei gangli della base, le strutture che governano il movimento. Secondo, arrivò l'esperimento con la reserpina: l'esaurimento della dopamina comprometteva la funzione motoria negli animali e il trattamento con L-dopa invertiva la compromissione.

L'implicazione clinica fu immediata ed enorme. Se la malattia di Parkinson comporta livelli anormalmente bassi di dopamina nei gangli della base, allora fornire L-dopa dovrebbe alleviarla. E così fu. La L-dopa divenne, e rimane, il trattamento standard: una linea insolitamente diretta da una misurazione di scienza di base a una terapia che ha restituito a milioni di persone la capacità di camminare.

Antipsicotici e antidepressivi

Carlsson non si fermò al movimento. Continuò a chiarire come funzionano i farmaci antipsicotici, bloccando i recettori della dopamina, il che fornì la base meccanicistica per comprendere una classe di medicinali che erano stati scoperti empiricamente e usati senza che nessuno sapesse esattamente perché funzionassero.

Passò poi a un sistema di trasmissione completamente diverso. Collaborando con l'azienda farmaceutica svedese Astra AB durante gli anni '70 e '80, aiutò a derivare la zimelidina, il primo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina ad arrivare sul mercato. La zimelidina fu ritirata a causa di rari effetti collaterali, ma il percorso che aprì portò alla fluoxetina (Prozac) e all'intera classe degli SSRI che ha rimodellato il trattamento della depressione.

Questa è una gamma straordinaria per una sola carriera: il sistema della dopamina e il sistema della serotonina, la neurologia del movimento e la farmacologia dell'umore, il meccanismo degli antipsicotici e l'origine dei moderni antidepressivi.

Göteborg e il principio sottostante

Carlsson ha trascorso la parte finale della sua carriera come professore all'Accademia Sahlgrenska dell'Università di Göteborg, ed è stato lì nel 1963 che ha stabilito come i farmaci antipsicotici riducono l'influenza della dopamina sul cervello. La sua lunga collaborazione con Astra Hässle, in seguito AstraZeneca, è stata insolitamente produttiva per un farmacologo accademico, contribuendo a un elenco di medicinali che va ben oltre la neurologia: Prozac, ma anche Seloken, Zelmid, Plendil e Losec.

L'affermazione più ampia che il suo lavoro ha stabilito non riguardava una singola molecola. Era che la funzione cerebrale può essere deliberatamente modificata da un intervento farmaceutico che prende di mira i neurotrasmettitori: il principio su cui poggia essenzialmente tutto il moderno trattamento neurologico e psichiatrico. Il riassunto di Carlsson stesso di ciò che aveva trovato era caratteristicamente diretto: la dopamina, disse, "è coinvolta in tutto ciò che accade nel nostro cervello, tutte le funzioni importanti".

Perché Arvid è chiamato un genio

La qualità specifica qui è la chiarezza sperimentale: la capacità di progettare una dimostrazione così decisiva che l'argomento finisce. Il lavoro di Carlsson sulla reserpina e la L-dopa è un esempio da manuale della forma: esaurire la sostanza, osservare il deficit, ripristinare la sostanza, osservare il recupero. Nulla in esso è tecnicamente barocco. Il suo potere è nell'inquadratura, nel sapere esattamente quale domanda porre all'animale.

Dietro questo c'è il risultato più difficile, che è stato vedere oltre un consenso. La dopamina era catalogata come un precursore, un passo in un percorso, senza alcun interesse indipendente. Carlsson guardò dove si accumulava, notò che la distribuzione era sbagliata per un mero intermedio e perseguì l'anomalia invece di archiviarla. Questa è una firma cognitiva riconoscibile: prendere sul serio il dettaglio che non si adatta.

Il contro-argomento vale la pena di essere esposto. Carlsson non era un teorico e non ha lasciato alcun quadro generale: il suo contributo è un insieme di scoperte, per quanto consequenziali, piuttosto che un nuovo modo di pensare. Gran parte del lavoro è stato collaborativo, inserito in un campo in cui molti gruppi convergevano sulla chimica del cervello contemporaneamente, e il Premio Nobel del 2000 è stato condiviso con Paul Greengard ed Eric Kandel per lavori correlati ma indipendenti sulla trasduzione del segnale. La terapia con L-dopa, nonostante tutto il suo impatto, tratta i sintomi e non arresta la malattia sottostante. E più tardi nella vita ha preso posizioni al di fuori della sua competenza, opponendosi alla fluorizzazione dell'acqua in Svezia, un promemoria che l'eminenza in un dominio non conferisce nulla in un altro.

Il riassunto onesto è che il suo genio era quello del grande sperimentatore piuttosto che del grande sintetizzatore: ha posto alla natura un piccolo numero di domande estremamente ben scelte e ha ottenuto risposte che hanno cambiato la medicina.

Eredità

Carlsson ha condiviso il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina del 2000 con Greengard e Kandel per le scoperte riguardanti la trasduzione del segnale nel sistema nervoso. Aveva già ricevuto il Premio Wolf per la Medicina nel 1979, il Premio Giappone nel 1994 e il Premio Feltrinelli nel 1999.

Ha continuato a lavorare fino ai novant'anni, collaborando con sua figlia Lena sull'OSU6162, uno stabilizzatore della dopamina, continuando a perseguire, sette decenni dopo, la molecola che aveva salvato dall'oscurità. È morto nel 2018. La misura di ciò che ha fatto è visibile in qualsiasi clinica neurologica: la dopamina è ora una parola familiare, la malattia di Parkinson ha un trattamento e la depressione ha una farmacologia, e tutti e tre questi fatti risalgono a un uomo in Svezia che si è rifiutato di accettare che una molecola fosse solo un passo sulla strada verso qualcos'altro.