המילטון סמית': המיקרוביולוג שהגיש לביולוגיה את המספריים שלה
לפני המילטון סמית' (Hamilton Smith), ה-DNA היה, במונחים מעשיים, בלתי ניתן לחיתוך — מולקולה שמדענים יכלו לתאר אך לא לחתוך באופן סלקטיבי. בשנת 1970, בעבודה עם סטודנט לתואר שני על חיידק נפוץ, מצא סמית' אנזים שיחתוך DNA רק ברצף ספציפי של שש אותיות, ובכך הגיש לכל תחום הביולוגיה המולקולרית את זוג המספריים המדויק הראשון שלו. כל דבר, החל מהנדסה גנטית וריצוף גנום ועד הכלים שאפשרו לו מאוחר יותר לעזור בתפירת גנום של חיידק מאפס, נובע מאותו אנזים, HindII.
מרופא בחיל הים לגנטיקאי של חיידקים
סמית' נולד ב-23 באוגוסט 1931 בעיר ניו יורק וגדל באורבנה-שמפיין, אילינוי, שם למד בבית הספר התיכון האוניברסיטאי (University Laboratory High School) לפני שעבר לאוניברסיטת אילינוי בשנת 1950. הוא סיים תואר במתמטיקה באוניברסיטת קליפורניה בברקלי ב-1952, ולאחר מכן פנה מזרחה כדי להשלים תואר ברפואה באוניברסיטת ג'ונס הופקינס, אותו סיים ב-1956. מסלולו המחקרי היה רחוק מלהיות ישיר. הקריירה המוקדמת שלו עקבה אחר מסלול רפואי קונבנציונלי — תקופה בשירות הרפואי באוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, שירות בצי האמריקאי, והתמחות בבית החולים הנרי פורד — לפני שמלגת פוסט-דוקטורט בגנטיקה באוניברסיטת מישיגן, שהחלה ב-1962 תחת חוקר מחלות הזיהומיות מירון לוין (Myron Levine), הפנתה אותו לעבר עבודת המעבדה. מלגת גוגנהיים לקחה אותו מאוחר יותר לאוניברסיטת ציריך ב-1975, אך עד אז התגלית שתגדיר את הקריירה שלו כבר הייתה חמש שנים מאחוריו. זה היה מסלול עקיף למדע עבור אדם שיבלה בו את שארית חייו המקצועיים — רופא שלא השתקע במחקר מיקרוביולוגי עד שנות השלושים לחייו.
אנזים שקורא רצף וחותך
בשנת 1967 הצטרף סמית' לסגל אוניברסיטת ג'ונס הופקינס כפרופסור משנה למיקרוביולוגיה. שלוש שנים לאחר מכן, בעבודה עם הסטודנט לתואר שני קנט וילקוקס (Kent Wilcox), הוא בודד אנזים מהחיידק המופילוס אינפלואנזה (Haemophilus influenzae) שעשה משהו שאיש לא הדגים בצורה נקייה לפני כן: הוא זיהה רצף קצר וספציפי של בסיסי DNA וחתך את המולקולה בדיוק שם, בכל פעם. האנזים סומן כ-HindII, אנזים הקיטוע מסוג II הראשון שאופיין. סמית' המשיך לזהות את ה-DNA מתילאזים שחיידקים משתמשים בהם לצד אנזימי קיטוע כדי להגן על הגנום שלהם מפני עיכול עצמי, ובכך השלים את התמונה של אופן הפעולה של מערכות הגבלה-שינוי (restriction-modification systems) בחידקים כיחידה אחת. על תגלית זו חלק סמית' את פרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה לשנת 1978 עם ורנר ארבר (Werner Arber), שתיאור את קיומם של אנזימים כאלה, ודניאל נתנס (Daniel Nathans), עמית מהופקינס שהיה הראשון להשתמש בהם לשימוש מעשי במיפוי גנטי. אנזימי קיטוע מסוג II הפכו, כמעט בן לילה, לארגז הכלים הבסיסי של טכנולוגיית DNA רקומביננטי — האמצעי שבאמצעותו מדענים יכלו לחתוך גנים מאורגניזם אחד ולשבץ אותם באחר.
Twenty questions, eight minutes on the clock, and a percentile measured against everyone who has taken it. No sign-up.
Take the IQ test →מחיתוך גנומים לקריאה ובנייה שלהם
הקריירה של סמית' לא נעצרה בפרס נובל. ב-1995, בעבודה עם הצוות של ג'יי קרייג ונטר (J. Craig Venter) במכון למחקר גנומי (The Institute for Genomic Research), הוא סייע בריצוף הגנום המלא של Haemophilus influenzae — אותו חיידק שבו מצא את HindII רבע מאה קודם לכן, והאורגניזם החי הראשון שגנום שלו נקרא במלואו. עם פרישתו מג'ונס הופקינס ב-1998, עבר סמית' למסלולו המתרחב של ונטר, המשיך ב-Celera Genomics במהלך המאמץ לריצוף הגנום האנושי ולאחר מכן הצטרף לביולוגיה סינתטית כמנהל מדעי של Synthetic Genomics, שנוסדה ב-2005 כדי לעסוק בדלקים ביולוגיים מאורגניזמים מהונדסים. בשנת 2003 הרכיב הצוות שלו באופן סינתטי את הגנום של הבקטריופאג' Phi X 174, ומאוחר יותר הוא ניהל עבודה ליצירת תאים חיידקיים סינתטיים חלקית — דחיפת התחום שהוא סייע להקים, חיתוך DNA, לעבר הרחבתו ההגיונית: בניית DNA מאפס.
עמית יותר מאשר סלבריטאי
אלו שעבדו לצד סמית' בהופקינס זכרו אותו פחות בשל הסלבריטאיות המדעית ויותר בשל אופיו. עמיתו למחקר בהופקינס, ג'רמי נתנס (Jeremy Nathans), אמר שסמית' "גילם רוח של הרפתקנות במדע", בעוד המיקרוביולוג תומאס קלי (Thomas Kelly) כינה אותו "עמית חם ונדיב" שהשפעתו עיצבה את תרבות המחלקה לא פחות מכל תגלית בודדת. סמית' היה נשוי לליז סמית', שנפטרה לפניו; לזוג היו חמישה ילדים, שאחד מהם נפטר לפניו, והוא הותיר אחריו שנים-עשר נכדים וחמישה-עשר נינים. אוניברסיטת ג'ונס הופקינס ייסדה את פרס המילטון סמית' למחקר חדשני לכבודו בשנת 2015, בעודו פעיל במחקר ביולוגיה סינתטית.
מדוע המילטון נקרא גאון
עבודתו של סמית' שזיכתה אותו בפרס נובל הייתה מעשה של הבחנה ניסויית מדויקת ולא תיאורטיקה גדולה: ורנר ארבר חזה שצריכים להתקיים אנזימי חיתוך DNA ספציפיים לרצף, וסמית' היה זה שניהל ניסויים חיידקיים זהירים עם סטודנט לתואר שני, בודד אחד מהם והוכיח שהוא פועל בדיוק כפי שהתיאוריה דרשה. זהו הגאונות של מדען המעבדה — הסבלנות לטהר אנזים, לאפיין את התנהגותו בצורה מדויקת מספיק כדי לסמוך עליו, ולהכיר מיד מה חיתוך נקי וניתן לחזרה ברצף DNA מאפשר לשאר הביולוגיה. ראוי להיות כנים שסמית' לא עבד בבידוד: פרס נובל לשנת 1978 היה במפורש הישג משולש וסדרתי, כאשר הניבוי של ארבר, הבידוד של סמית' והיישום של נתנס היו נחוצים ושום אחד מהם לא הספיק לבדו. מה שמייחד את סמית' בתוך השלישייה הזו הוא הרבגוניות לאורך קריירה של חמישים שנה — אותם אינסטינקטים ניסיוניים שמצאו את HindII ב-1970 עדיין הניעו מדע חזיתי בריצוף גנום וביולוגיה סינתטית עמוק לתוך שנות השמונים לחייו, סקרנות פרודוקטיבית מתמשכת שנדירה יותר מכל תגלית בודדת.
מורשת
אנזימי קיטוע הפכו לטכנולוגיה המייסדת של DNA רקומביננטי והנדסה גנטית מודרנית, ביוטכנולוגיה וריפוי גנטי — כמעט כל כלי עוקב למניפולציה של DNA חוזר ליכולת ש-HindII הדגים לראשונה. לאחר שאובחן עם לימפומה ב-2016, סמית' המשיך לעבוד במשך שנים לאחר מכן ונפטר ב-25 באוקטובר 2025, בבית בנו באליקוט סיטי, מרילנד, בגיל תשעים וארבע, וסגר קריירה שעברה בקו רציף מהאנזים הראשון שיכול היה לקרוא ולחתוך רצף גנטי ועד לצוותים שריצפו לראשונה ואז החלו לסנתז גנומים שלמים.