ארוויד קרלסון: הכימיקל שמניע אותנו
בסוף שנות ה-50 של המאה ה-20 נתן פרמקולוג שוודי לארנבים תרופה שרוקנה את מוחם מדופמין. החיות הפכו לנוקשות והפסיקו לנוע — מודל מובהק למחלת פרקינסון. לאחר מכן הוא נתן להן L-dopa, הפרקורסור הכימי שהמוח משתמש בו כדי לייצר דופמין, והן קמו והחלו לנוע שוב. ארוויד קרלסון (Arvid Carlsson) הוכיח זה עתה שמולקולה ספציפית בחלק ספציפי במוח אחראית לתנועה, וכי השבתה מחזירה את התפקוד. זה נותר אחד הניסויים הטהורים ביותר בהיסטוריה של מדעי המוח, והטיפול שהוא הוליד נותר הטיפול העיקרי למחלת פרקינסון עד היום.
לונד, 1941
ארוויד קרלסון נולד באופסלה, שוודיה, ב-1923. המשפחה עברה ללונד כשפרופסור להיסטוריה של אביו קיבל משרה, וקרלסון בחר במסלול שונה מאחיו כשבחר ברפואה והחל את לימודיו באוניברסיטת לונד (Lund University) בשנת 1941. ב-1944 הוא השתתף בבדיקה הרפואית של אסירים שחולצו ממחנות ריכוז נאציים על ידי משלחתו של פולקה ברנדוט (Folke Bernadotte) — מפגש מעצב עם קצוות הפיזיולוגיה האנושית בפתח קריירה שהוקדשה לכימיה שלה. הוא השלים תואר דוקטור לרפואה ודוקטורט בפרמקולוגיה עד 1951.
המוליך העצבי שלא היה אמור להיות קיים
התפיסה הרווחת כשקרלסון התחיל הייתה שדופמין אינו מעניין — רק פרקורסור בשרשרת הייצור שמייצרת נוראדרנלין. ב-1957 הוא הוכיח שזה שגוי. דופמין היה בעצמו מוליך עצבי במוח, מולקולת איתות בזכות עצמה.
הראיות הגיעו בשני חלקים. ראשית, הוא פיתח שיטות למדידת ריכוזי דופמין ברקמת מוח, והראה שדופמין מרוכז באזורים שונים במוח מאשר נוראדרנלין — התפלגות שלא הייתה הגיונית אם היה מדובר רק במוצר ביניים. הוא היה מרוכז ביותר בגרעיני הבסיס (basal ganglia), המבנים השולטים על התנועה. שנית הגיע ניסוי הרזרפין: דילול דופמין פגע בתפקוד המוטורי בבעלי חיים, וטיפול ב-L-dopa הפך את הפגיעה.
המשמעות הקלינית הייתה מיידית ואדירה. אם מחלת פרקינסון כרוכה ברמות דופמין נמוכות באופן חריג בגרעיני הבסיס, הרי שאספקת L-dopa אמורה להקל עליה. זה אכן עבד. L-dopa הפך, ונותר, לטיפול הסטנדרטי — קו ישיר בצורה יוצאת דופן ממדידה מדעית בסיסית לטיפול שהחזיר למיליוני אנשים את היכולת ללכת.
תרופות אנטי-פסיכוטיות ואנטי-דיכאוניות
קרלסון לא עצר בתנועה. הוא המשיך להבהיר כיצד פועלות תרופות אנטי-פסיכוטיות — על ידי חסימת קולטני דופמין — מה שסיפק את הבסיס המכניסטי להבנת סוג של תרופות שהתגלו באופן אמפירי ושימשו מבלי שאיש ידע בדיוק מדוע הן פועלות.
Twenty questions, eight minutes on the clock, and a percentile measured against everyone who has taken it. No sign-up.
Take the IQ test →לאחר מכן הוא עבר למערכת מוליכים אחרת לחלוטין. בשיתוף פעולה עם חברת התרופות השוודית אסטרה (Astra AB) במהלך שנות ה-70 וה-80, הוא סייע בפיתוח זימלידין (zimelidine), מעכב ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI) הסלקטיבי הראשון שהגיע לשוק. הזימלידין הוסר מהשוק בשל תופעות לוואי נדירות, אך המסלול שהוא פתח הוביל לפלואוקסטין (fluoxetine) — פרוזאק (Prozac) — ולאל כל משפחת ה-SSRI שעיצבה מחדש את הטיפול בדיכאון.
זהו מגוון יוצא דופן לקריירה אחת: מערכת הדופמין ומערכת הסרוטונין, הנוירולוגיה של התנועה והפרמקולוגיה של מצב הרוח, המנגנון של תרופות אנטי-פסיכוטיות והמקור לנוגדי דיכאון מודרניים.
גטבורג והעיקרון שמתחת
קרלסון בילה את המשך הקריירה שלו כפרופסור באקדמיה סאלגרנסקה (Sahlgrenska Academy) של אוניברסיטת גטבורג, ושם בשנת 1963 הוא קבע כיצד תרופות אנטי-פסיכוטיות מפחיתות את השפעת הדופמין על המוח. שותפותו הארוכה עם אסטרה הסלה (Astra Hässle) — לימים אסטרהזניקה (AstraZeneca) — הייתה פרודוקטיבית בצורה יוצאת דופן עבור פרמקולוג אקדמי, ותרמה לרשימת תרופות המשתרעת הרבה מעבר לנוירולוגיה: פרוזאק, אך גם סלוקן (Seloken), זלמיד (Zelmid), פלנדיל (Plendil) ולוסק (Losec).
הטענה הרחבה יותר שעבודתו ביססה לא נגעה במולקולה בודדת. היא הייתה שניתן לשנות תפקוד מוחי באופן מכוון באמצעות התערבות פרמקולוגית המכוונת למוליכים עצביים — העיקרון שעליו נשען למעשה כל הטיפול הנוירולוגי והפסיכיאטרי המודרני. הסיכום של קרלסון עצמו למה שמצא היה ישיר באופן אופייני: דופמין, לדבריו, "מעורב בכל מה שקורה במוח שלנו, בכל התפקודים החשובים."
מדוע ארוויד מכונה גאון
האיכות הספציפית כאן היא בהירות ניסויית — היכולת לתכנן הדגמה כל כך מכרעת שהוויכוח מסתיים. עבודת הרזרפין וה-L-dopa של קרלסון היא דוגמה קלאסית לצורה זו: דלל את החומר, צפה בחסר, השב את החומר, צפה בהתאוששות. אין בזה שום דבר מורכב טכנית. העוצמה טמונה במיסגור, בידיעה איזו שאלה בדיוק להפנות לבעל החיים.
מאחורי זה יושב ההישג הקשה יותר, שהיה לראות מעבר לקונצנזוס. דופמין קוטלג כפרקורסור, שלב במסלול, ללא עניין עצמאי. קרלסון בחן היכן הוא מצטבר, הבחין שההתפלגות אינה הגיונית עבור מוצר ביניים בלבד, ורדף אחרי האנומליה במקום לשייך אותה. זוהי חתימה קוגניטיבית מזוהה: לקחת ברצינות את הפרט שלא מסתדר.
ראוי לציין את טיעוני הנגד. קרלסון לא היה תיאורטיקן ולא הותיר אחריו מסגרת תיאורטית כללית — תרומתו היא אוסף של ממצאים, משמעותיים ככל שיהיו, ולא דרך חשיבה חדשה. חלק גדול מהעבודה היה שיתופי, מוטמע בתחום שבו קבוצות רבות התכנסו לעבר כימיית המוח בבת אחת, ופרס נובל לשנת 2000 חולק עם פול גרינגארד (Paul Greengard) ואריק קנדל (Eric Kandel) על עבודה קשורה אך עצמאית בנושא העברת אותות. טיפול ה-L-dopa, על כל השפעתו, מטפל בתסמינים ולא עוצר את המחלה הבסיסית. ובגיל מבוגר הוא נקט עמדות מחוץ למומחיותו, בהתנגדות להפלרת מים בשוודיה, תזכורת לכך שיוקרה בתחום אחד אינה מעניקה דבר בתחום אחר.
הסיכום ההוגן הוא שהגאונות שלו הייתה של הנסיין הדגול ולא של המסינתטי הדגול: הוא שאל את הטבע מספר קטן של שאלות שנבחרו היטב וקיבל תשובות ששינו את הרפואה.
מורשת
קרלסון חלק את פרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה לשנת 2000 עם גרינגארד וקנדל על תגליות בנוגע להעברת אותות במערכת העצבים. הוא כבר זכה בפרס וולף לרפואה ב-1979, בפרס יפן ב-1994 ובפרס פלטרינלי ב-1999.
הוא המשיך לעבוד עד שנות התשעים לחייו, בשיתוף פעולה עם בתו לנה על OSU6162, מייצב דופמין — ממשיך לרדוף, שבעה עשורים לאחר מכן, אחרי המולקולה שהציל מהשכחה. הוא נפטר ב-2018. המדד למה שעשה גלוי בכל מרפאה נוירולוגית: דופמין הוא כיום מילת בית, למחלת פרקינסון יש טיפול, ולדיכאון יש פרמקולוגיה, וכל שלושת העובדות הללו מובילות חזרה לאדם בשוודיה שסירב לקבל שמולקולה היא רק שלב בדרך למשהו אחר.