Katalin Karikó : Le long refus d'abandonner

En 1985, une biochimiste hongroise de trente ans dont le laboratoire venait de perdre ses financements a vendu la voiture familiale, a échangé le produit de la vente au marché noir et a cousu environ 900 livres sterling dans l'ours en peluche de sa fille de deux ans, car les contrôles des changes hongrois ne lui permettaient de presque rien sortir. Elle s'est ensuite envolée pour Philadelphie avec son mari et l'enfant. Trente-huit ans plus tard, le 2 octobre 2023, elle apprenait qu'elle avait remporté le prix Nobel de physiologie ou de médecine. Entre-temps, elle a été rétrogradée, privée de titularisation, rejetée par tous les principaux bailleurs de fonds qu'elle a sollicités, et refusée par Nature et Science pour l'article qui a rendu possibles les vaccins contre la COVID-19.

Une maison sans eau courante

Katalin Karikó est née le 17 janvier 1955 à Szolnok, en Hongrie, et a grandi à Kisújszállás dans des conditions qu'elle n'a jamais romancées ni cachées. Son père, János, était boucher, puni pour sa participation à la révolution hongroise de 1956 ; sa mère était comptable. La maison familiale n'avait ni eau courante, ni réfrigérateur, ni télévision. Elle a obtenu une licence en biologie en 1978 et un doctorat en biochimie en 1982, tous deux à l'université de Szeged, en travaillant sous la direction de Jenő Tomasz, et elle est restée au Centre de recherche biologique de Hongrie jusqu'à ce que l'argent vienne à manquer en 1985.

L'ours en peluche

Robert J. Suhadolnik, de l'université Temple, lui a offert un poste de chercheuse, et les Karikó ont émigré. L'atterrissage a été brutal. Lorsqu'elle a accepté plus tard un poste à Johns Hopkins sans le dire à Suhadolnik, ce dernier l'a signalée aux autorités de l'immigration ; elle a perdu son emploi à Hopkins et a fait face à des procédures d'expulsion. Ce fut la première d'une longue série d'années où sa carrière a survécu grâce à la tolérance d'autrui plutôt qu'au soutien institutionnel.

Penn, et la rétrogradation

En 1989, le cardiologue Elliot Barnathan l'a engagée à l'université de Pennsylvanie pour travailler sur l'ARN messager, et elle a soumis sa première demande de subvention pour la thérapie génique en 1990. L'idée était simple et, à l'époque, si peu en vogue qu'elle relevait du suicide professionnel : au lieu de délivrer un gène, délivrer le message, un brin d'ARNm instruisant les propres cellules de l'organisme à fabriquer une protéine spécifique pendant une période limitée. La thérapie génique basée sur l'ADN était la voie que le domaine et les financements avaient prise. L'ARNm était considéré comme trop instable et trop inflammatoire pour être une thérapie.

Les subventions ont été refusées, encore et encore. En 1995, Penn l'a rétrogradée. Elle n'a jamais été titularisée. Elle est restée malgré tout, soutenue par ses collègues, dont le neurochirurgien David Langer, qui lui a trouvé une place de paillasse et des problèmes sur lesquels travailler. Elle a déclaré depuis, à propos de toute cette période, qu'elle « rêvait de faire de la recherche, pas de recevoir un prix ».

Une rencontre fortuite à la photocopieuse

À la fin des années 1990, elle a entamé une conversation avec l'immunologiste Drew Weissman alors qu'ils faisaient tous deux la queue pour photocopier des articles. Weissman voulait un vaccin contre le VIH ; Karikó avait de l'ARNm et aucun financement. Ils ont commencé à travailler ensemble en 1997 et se sont immédiatement heurtés au mur qui avait vaincu le domaine : l'ARNm synthétique injecté provoquait une violente réponse inflammatoire. Le corps le traitait comme un envahisseur.

Le résumé de la décennie suivante par Weissman était sans appel : « Nous avons dû nous battre tout du long. »

Pseudouridine

La réponse, quand elle est arrivée, fut chimique et précise. L'ARNm des mammifères présent naturellement porte des bases chimiquement modifiées ; l'ARNm synthétisé en laboratoire n'en porte pas. Karikó et Weissman ont découvert que les cellules dendritiques utilisent exactement cette différence pour identifier l'ARN étranger et déclencher la cascade inflammatoire. Lorsqu'ils ont remplacé l'uridine par la base modifiée pseudouridine, l'alarme immunitaire s'est tue. Comme le Comité Nobel l'a souligné plus tard, la « réponse inflammatoire a été presque abolie » - et, en prime, ce que personne n'avait prédit, l'ARNm produisait beaucoup plus de protéines, car les enzymes qui bloquent la traduction n'étaient plus activées.

Nature a rejeté l'article. Science a rejeté l'article. Immunity l'a publié en août 2005, et le domaine l'a largement ignoré. Des travaux de suivi en 2008 ont montré que la pseudouridine améliorait la stabilité de l'ARNm, et en 2010 qu'elle améliorait la traduction en inhibant l'enzyme PKR. Karikó et Weissman ont également travaillé sur les nanoparticules lipidiques - des gouttelettes protectrices de graisse - nécessaires pour introduire la molécule intacte dans les cellules.

Elle a cofondé RNARx en 2006 pour commercialiser les brevets. En 2013, apprenant que Moderna avait conclu un accord avec AstraZeneca sur l'ARNm, elle a quitté Penn pour BioNTech en Allemagne en tant que vice-présidente, devenant vice-présidente principale en 2019 et partant en 2022 pour retourner à la recherche.

La reconnaissance à grande échelle

Lorsque le SARS-CoV-2 est arrivé, BioNTech-Pfizer et Moderna ont tous deux construit leurs vaccins sur de l'ARNm modifié par des nucléosides. L'efficacité a dépassé quatre-vingt-dix pour cent. Rien qu'aux États-Unis, plus de 655 millions de doses avaient été administrées depuis décembre 2020 au moment de l'annonce du prix Nobel. Le doyen de Penn, J. Larry Jameson, a clairement résumé la situation : « Durant la plus grande crise de santé publique de notre vie, les développeurs de vaccins se sont appuyés sur les découvertes du Dr Weissman et du Dr Karikó, qui ont sauvé d'innombrables vies. » La citation du Nobel a nommé la contribution avec précision : « pour leurs découvertes concernant les modifications des bases nucléosidiques qui ont permis » des vaccins à ARNm efficaces contre la COVID-19.

Pourquoi Katalin est qualifiée de génie

La qualité qui se manifeste dans la carrière de Karikó n'est pas une vitesse de raisonnement spectaculaire ou un éclair de génie soudain. C'est quelque chose que la culture scientifique récompense mal et dont elle dépend entièrement : un jugement correct sur le problème démodé qui est en réalité le plus important, maintenu pendant trente ans face à des signaux institutionnels unanimes lui indiquant qu'elle avait tort. Chaque comité de financement, chaque commission de promotion et chaque éditeur lui disait que l'ARNm était une impasse. Elle avait raison et ils avaient tort, et l'acte intellectuel spécifique qui l'a prouvé (se demander pourquoi l'ARNm naturel porte des bases modifiées alors que l'ARNm synthétique n'en porte pas, et tester si cette différence est ce que le système immunitaire lit) était une question que personne d'autre n'avait pensé à poser, résolue avec une élégance qui a rendu possible toute une classe thérapeutique.

La présidente de Penn, Liz Magill, a qualifié Karikó et Weissman de « brillants chercheurs qui incarnent l'épitomé de l'inspiration et de la détermination scientifiques », et le second nom de cette phrase fait au moins autant de travail que le premier. Il convient d'exposer honnêtement le contre-argument. Le prix Nobel a été partagé, et l'expertise immunologique de Weissman était indispensable ; aucun des deux n'aurait pu y parvenir seul. Karikó n'a pas inventé les thérapies à ARNm en tant que concept, et les systèmes de délivrance par nanoparticules lipidiques ainsi que l'ingénierie vaccinale qui ont transformé son idée en produit ont été le fruit du travail de plusieurs centaines d'autres personnes chez BioNTech, Pfizer et Moderna. Ce qui lui appartient uniquement, c'est l'identification de l'obstacle que tout le monde avait accepté comme fondamental, et les décennies de refus de l'accepter. Le génie consiste ici en une obstination alliée à une hypothèse correcte, ce qui est bien plus rare que l'obstination seule.

Héritage

Karikó est professeure à l'université de Szeged et professeure adjointe de neurochirurgie à la faculté de médecine Perelman de Penn, et n'est que la soixante-et-unième femme à devenir lauréate d'un prix Nobel. Avant Stockholm, elle avait remporté le prix Lasker-DeBakey de recherche médicale clinique, le prix Breakthrough, le prix Princesse des Asturies, le prix du centre médical d'Albany, le grand prix VinFuture et le prix Tang 2022, et avait été nommée l'une des Héroïnes de l'année du TIME en 2021. Elle a été intronisée au National Inventors Hall of Fame en 2023 et élue à l'Académie nationale des sciences des États-Unis en mai 2025. En avril 2024, elle a fait don de plus de 500 000 dollars de son prix Nobel à l'université de Szeged. Ses mémoires, Breaking Through: My Life in Science, sont devenus le livre de non-fiction le plus vendu en Hongrie en 2023 et ont été traduits en neuf langues. Elle est mariée à Béla Francia ; leur fille Susan, l'enfant dont l'ours en peluche a transporté les économies de la famille hors de Hongrie, a remporté deux médailles d'or olympiques en aviron.