Arvid Carlsson : La substance chimique qui nous fait bouger

À la fin des années 1950, un pharmacologue suédois a administré à des lapins un médicament qui a dépouillé leur cerveau de dopamine. Les animaux sont devenus rigides et ont cessé de bouger — un modèle indéniable de la maladie de Parkinson. Puis il leur a donné de la L-dopa, le précurseur chimique que le cerveau utilise pour fabriquer de la dopamine, et ils se sont levés et ont recommencé à bouger. Arvid Carlsson venait de démontrer qu'une molécule spécifique dans une partie spécifique du cerveau était responsable du mouvement, et que sa restauration rétablissait la fonction. Cela reste l'une des expériences les plus claires de l'histoire des neurosciences, et le traitement qu'elle a produit reste aujourd'hui la thérapie principale de la maladie de Parkinson.

Lund, 1941

Arvid Carlsson est né à Uppsala, en Suède, en 1923. La famille a déménagé à Lund lorsque son père a obtenu une chaire d'histoire, et Carlsson a rompu avec ses frères et sœurs en choisissant la médecine, entrant à l'université de Lund en 1941. En 1944, il a participé à l'examen médical des prisonniers secourus des camps de concentration nazis par la mission de Folke Bernadotte — une rencontre formatrice avec les extrêmes de la physiologie humaine au début d'une carrière consacrée à sa chimie. Il a obtenu son doctorat en médecine et son doctorat en pharmacologie en 1951.

Le neurotransmetteur qui n'était pas censé exister

L'opinion dominante lorsque Carlsson a commencé était que la dopamine n'était pas intéressante — simplement un précurseur dans la chaîne de fabrication qui produit de la noradrénaline. En 1957, il a démontré que c'était faux. La dopamine était elle-même un neurotransmetteur dans le cerveau, une molécule de signalisation à part entière.

La preuve est venue en deux parties. Premièrement, il a développé des méthodes pour mesurer les concentrations de dopamine dans les tissus cérébraux, et a montré que la dopamine était concentrée dans des zones du cerveau différentes de celles de la noradrénaline — une distribution qui n'avait aucun sens si elle n'était qu'un produit intermédiaire. Elle était plus fortement concentrée dans les ganglions de la base, les structures qui régissent le mouvement. Deuxièmement, l'expérience à la réserpine : l'épuisement de la dopamine altérait la fonction motrice chez les animaux, et le traitement à la L-dopa inversait l'altération.

L'implication clinique fut immédiate et énorme. Si la maladie de Parkinson implique des niveaux anormalement bas de dopamine dans les ganglions de la base, alors fournir de la L-dopa devrait la soulager. C'est ce qui s'est passé. La L-dopa est devenue, et reste, le traitement standard — une ligne inhabituellement directe entre une mesure de science fondamentale et une thérapie qui a rendu à des millions de personnes la capacité de marcher.

Antipsychotiques et antidépresseurs

Carlsson ne s'est pas arrêté au mouvement. Il a continué à élucider le fonctionnement des médicaments antipsychotiques — en bloquant les récepteurs de la dopamine — ce qui a fourni la base mécaniste pour comprendre une classe de médicaments qui avaient été découverts empiriquement et utilisés sans que personne ne sache vraiment pourquoi ils fonctionnaient.

Il est ensuite passé à un système de transmission entièrement différent. En collaborant avec la société pharmaceutique suédoise Astra AB au cours des années 1970 et 1980, il a aidé à dériver la zimélidine, le premier inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine à atteindre le marché. La zimélidine a été retirée en raison d'effets secondaires rares, mais la voie qu'elle a ouverte a conduit à la fluoxétine — le Prozac — et à toute la classe des ISRS qui a remodelé le traitement de la dépression.

C'est une portée extraordinaire pour une seule carrière : le système dopaminergique et le système sérotoninergique, la neurologie du mouvement et la pharmacologie de l'humeur, le mécanisme des antipsychotiques et l'origine des antidépresseurs modernes.

Göteborg et le principe sous-jacent

Carlsson a passé la fin de sa carrière en tant que professeur à l'Académie Sahlgrenska de l'Université de Göteborg, et c'est là, en 1963, qu'il a établi comment les médicaments antipsychotiques réduisent l'influence de la dopamine sur le cerveau. Son long partenariat avec Astra Hässle — plus tard AstraZeneca — a été inhabituellement productif pour un pharmacologue universitaire, contribuant à une liste de médicaments qui va bien au-delà de la neurologie : le Prozac, mais aussi le Seloken, le Zelmid, le Plendil et le Losec.

L'affirmation plus large que ses travaux ont établie ne concernait pas une seule molécule. C'était que la fonction cérébrale peut être délibérément modifiée par une intervention pharmaceutique ciblant les neurotransmetteurs — le principe sur lequel repose essentiellement tout traitement neurologique et psychiatrique moderne. Le propre résumé de Carlsson de ce qu'il avait trouvé était caractéristiquement direct : la dopamine, a-t-il dit, « est impliquée dans tout ce qui se passe dans notre cerveau, toutes les fonctions importantes ».

Pourquoi Arvid est qualifié de génie

La qualité spécifique ici est la clarté expérimentale — la capacité de concevoir une démonstration si décisive que l'argument prend fin. Le travail de Carlsson sur la réserpine et la L-dopa est un exemple classique de la forme : épuiser la substance, observer le déficit, restaurer la substance, observer le rétablissement. Rien en cela n'est techniquement baroque. Sa puissance réside dans le cadrage, dans le fait de savoir exactement quelle question poser à l'animal.

Derrière cela se trouve l'accomplissement le plus difficile, qui était de voir au-delà d'un consensus. La dopamine était cataloguée comme un précurseur, une étape dans une voie, sans intérêt indépendant. Carlsson a regardé où elle s'accumulait, a remarqué que la distribution était incorrecte pour un simple intermédiaire, et a poursuivi l'anomalie au lieu de la classer. C'est une signature cognitive reconnaissable : prendre au sérieux le détail qui ne correspond pas.

Le contre-argument mérite d'être énoncé. Carlsson n'était pas un théoricien et n'a laissé aucun cadre général — sa contribution est un ensemble de découvertes, aussi conséquentes soient-elles, plutôt qu'une nouvelle façon de penser. Une grande partie du travail était collaborative, intégrée dans un domaine où de nombreux groupes convergeaient vers la chimie du cerveau en même temps, et le prix Nobel 2000 a été partagé avec Paul Greengard et Eric Kandel pour des travaux connexes mais indépendants sur la transduction du signal. La thérapie par L-dopa, malgré tout son impact, traite les symptômes et ne stoppe pas la maladie sous-jacente. Et plus tard dans sa vie, il a pris des positions en dehors de son expertise, s'opposant à la fluoration de l'eau en Suède, un rappel que l'éminence dans un domaine ne confère rien dans un autre.

Le résumé honnête est que son génie était celui du grand expérimentateur plutôt que celui du grand synthétiseur : il a posé à la nature un petit nombre de questions extrêmement bien choisies et a obtenu des réponses qui ont changé la médecine.

Héritage

Carlsson a partagé le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2000 avec Greengard et Kandel pour des découvertes concernant la transduction du signal dans le système nerveux. Il avait déjà reçu le prix Wolf de médecine en 1979, le prix du Japon en 1994 et le prix Feltrinelli en 1999.

Il a continué à travailler jusqu'à ses quatre-vingt-dix ans, collaborant avec sa fille Lena sur l'OSU6162, un stabilisateur de dopamine — poursuivant toujours, sept décennies plus tard, la molécule qu'il avait sauvée de l'obscurité. Il est décédé en 2018. La mesure de ce qu'il a fait est visible dans n'importe quelle clinique de neurologie : la dopamine est maintenant un mot courant, la maladie de Parkinson a un traitement, et la dépression a une pharmacologie, et ces trois faits remontent à un homme en Suède qui a refusé d'accepter qu'une molécule n'était qu'une étape sur le chemin vers autre chose.