Katalin Karikó: La larga negativa a rendirse

En 1985, una bioquímica húngara de treinta años cuyo laboratorio acababa de perder su financiación vendió el coche familiar, cambió el dinero en el mercado negro y cosió unas 900 libras en el osito de peluche de su hija de dos años porque los controles de divisas de Hungría le impedían sacar casi nada. Luego voló a Filadelfia con su marido y la niña. Treinta y ocho años después, el 2 de octubre de 2023, le comunicaron que había ganado el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. Entre medias, fue degradada, se le denegó la titularidad, fue rechazada por todos los principales financiadores a los que acudió y fue rechazada por Nature y Science por el artículo que hizo posibles las vacunas contra la COVID-19.

Una casa sin agua corriente

Katalin Karikó nació el 17 de enero de 1955 en Szolnok, Hungría, y creció en Kisújszállás en unas circunstancias que nunca ha idealizado ni ocultado. Su padre, János, era carnicero y fue castigado por su participación en la Revolución Húngara de 1956; su madre era contable. La casa familiar no tenía agua corriente, ni nevera, ni televisión. Se licenció en Biología en 1978 y se doctoró en Bioquímica en 1982, ambos títulos por la Universidad de Szeged, trabajando bajo la dirección de Jenő Tomasz, y permaneció en el Centro de Investigación Biológica de Hungría hasta que se acabó el dinero en 1985.

El oso de peluche

Robert J. Suhadolnik, de la Universidad de Temple, le ofreció un puesto de investigación y los Karikó emigraron. El aterrizaje fue duro. Cuando más tarde aceptó un puesto en Johns Hopkins sin decírselo a Suhadolnik, éste la denunció a las autoridades de inmigración; perdió el trabajo en Hopkins y se enfrentó a un proceso de deportación. Fue el primero de muchos años en los que su carrera sobrevivió gracias a la tolerancia de los demás y no al apoyo institucional.

Penn y la degradación

En 1989, el cardiólogo Elliot Barnathan la contrató en la Universidad de Pensilvania para trabajar con ARN mensajero, y en 1990 presentó su primera solicitud de subvención para terapia génica. La idea era sencilla y, en aquel momento, estaba tan fuera de moda que rozaba el suicidio profesional: en lugar de administrar un gen, administrar el mensaje, una cadena de ARNm que instruyera a las propias células del cuerpo para fabricar una proteína específica durante un tiempo limitado. La terapia génica basada en ADN era adonde se habían dirigido el campo y la financiación. El ARNm se consideraba demasiado inestable y demasiado inflamatorio para ser una terapia.

Las subvenciones fueron rechazadas, una y otra vez. En 1995, Penn la degradó. Nunca recibió la titularidad. Aun así, se quedó, mantenida por sus colegas, entre ellos el neurocirujano David Langer, que le buscó espacio en la mesa de trabajo y problemas en los que investigar. Desde entonces, ha dicho sobre todo aquel periodo que "soñaba con investigar, no con conseguir un premio".

Un encuentro casual en la fotocopiadora

A finales de los años 90, entabló conversación con el inmunólogo Drew Weissman mientras ambos hacían cola para fotocopiar artículos. Weissman quería una vacuna contra el VIH; Karikó tenía ARNm y ninguna financiación. Empezaron a trabajar juntos en 1997 y chocaron inmediatamente con el muro que había derrotado al campo: el ARNm sintético inyectado provocaba una violenta respuesta inflamatoria. El organismo lo trataba como a un invasor.

El resumen de la década siguiente por parte de Weissman fue directo: "Tuvimos que luchar todo el camino".

Pseudouridina

La respuesta, cuando llegó, fue química y precisa. El ARNm de los mamíferos, que se encuentra de forma natural, lleva bases modificadas químicamente; el ARNm sintetizado en laboratorio no. Karikó y Weissman descubrieron que las células dendríticas utilizan exactamente esa diferencia para identificar el ARN extraño y activar la cascada inflamatoria. Cuando sustituyeron la uridina por la base modificada pseudouridina, la alarma inmunitaria se apagó. Como señaló más tarde el Comité Nobel, la "respuesta inflamatoria quedó casi abolida" y, como beneficio adicional que nadie había previsto, el ARNm produjo sustancialmente más proteína, porque las enzimas que detienen la traducción ya no se activaban.

Nature rechazó el artículo. Science rechazó el artículo. Immunity lo publicó en agosto de 2005, y el campo lo ignoró en gran medida. Trabajos posteriores en 2008 demostraron que la pseudouridina mejoraba la estabilidad del ARNm, y en 2010 que mejoraba la traducción al inhibir la enzima PKR. Karikó y Weissman también trabajaron en las nanopartículas lipídicas (gotitas protectoras de grasa) necesarias para introducir la molécula en las células intacta.

Cofundó RNARx en 2006 para comercializar las patentes. En 2013, al enterarse de que Moderna había llegado a un acuerdo con AstraZeneca sobre el ARNm, dejó Penn para irse a BioNTech en Alemania como vicepresidenta, convirtiéndose en vicepresidenta sénior en 2019 y marchándose en 2022 para volver a la investigación.

La reivindicación a gran escala

Cuando llegó el SARS-CoV-2, tanto BioNTech-Pfizer como Moderna construyeron sus vacunas sobre ARNm modificado con nucleósidos. La eficacia superó el noventa por ciento. Solo en Estados Unidos se habían administrado más de 655 millones de dosis desde diciembre de 2020 cuando se anunció el Nobel. El decano de Penn, J. Larry Jameson, expuso el caso claramente: "Durante la mayor crisis de salud pública de nuestras vidas, los desarrolladores de vacunas confiaron en los descubrimientos de la Dra. Weissman y la Dra. Karikó, que salvaron innumerables vidas". La cita del Nobel nombró la contribución exactamente: "por sus descubrimientos sobre las modificaciones de las bases nucleosídicas que permitieron" las vacunas de ARNm eficaces contra la COVID-19.

Por qué llaman genio a Katalin

La cualidad que se pone de manifiesto en la carrera de Karikó no es una velocidad de razonamiento espectacular ni un destello repentino de perspicacia. Es algo que la cultura científica recompensa mal y de lo que depende por completo: un juicio correcto sobre qué problema pasado de moda es en realidad el importante, mantenido durante treinta años frente a señales institucionales unánimes de que estaba equivocada. Todos los comités de financiación, todos los paneles de promoción y todos los editores le dijeron que el ARNm era un callejón sin salida. Ella tenía razón y ellos estaban equivocados, y el acto intelectual específico que lo demostró (preguntarse por qué el ARNm natural lleva bases modificadas cuando el ARNm sintético no, y probar si esa diferencia es lo que lee el sistema inmunitario) fue una pregunta que a nadie más se le ocurrió hacer, resuelta con una elegancia que hizo posible toda una clase terapéutica.

La presidenta de Penn, Liz Magill, calificó a Karikó y Weissman de "investigadores brillantes que representan el epítome de la inspiración y la determinación científicas", y el segundo sustantivo de esa frase hace al menos tanto trabajo como el primero. Merece la pena exponer el contraargumento honesto. El Nobel fue compartido, y la experiencia inmunológica de Weissman fue indispensable; ninguno de los dos podría haberlo hecho solo. Karikó no inventó la terapéutica de ARNm como concepto, y los sistemas de administración de nanopartículas lipídicas y la ingeniería de vacunas que convirtieron su idea en un producto fueron obra de muchos cientos de otras personas en BioNTech, Pfizer y Moderna. Lo que es singularmente suyo es la identificación del obstáculo que todos los demás habían aceptado como fundamental, y las décadas de negativa a aceptarlo. La genialidad aquí consiste en la obstinación unida a una hipótesis correcta, lo cual es mucho más raro que la obstinación por sí sola.

Legado

Karikó es profesora en la Universidad de Szeged y profesora adjunta de neurocirugía en la Facultad de Medicina Perelman de Penn, y fue solo la sexagésima primera mujer en convertirse en premio Nobel. Antes de Estocolmo había ganado el Premio Lasker-DeBakey de Investigación Médica Clínica, el Premio Breakthrough, el Premio Princesa de Asturias, el Premio del Albany Medical Center, el Gran Premio VinFuture y el Premio Tang 2022, y había sido nombrada una de las Heroínas del Año de TIME en 2021. Fue incluida en el Salón de la Fama de los Inventores Nacionales en 2023 y elegida miembro de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. en mayo de 2025. En abril de 2024 donó más de 500.000 dólares de su premio Nobel a la Universidad de Szeged. Sus memorias Breaking Through: My Life in Science se convirtieron en el libro de no ficción más vendido de Hungría en 2023 y han sido traducidas a nueve idiomas. Está casada con Béla Francia; su hija Susan, la niña cuyo osito de peluche sacó los ahorros de la familia de Hungría, ganó dos medallas de oro olímpicas en remo.