Arvid Carlsson: La sustancia química que nos mueve

A finales de la década de 1950, un farmacólogo sueco administró a unos conejos un fármaco que eliminó la dopamina de sus cerebros. Los animales se volvieron rígidos y dejaron de moverse, un modelo inconfundible de la enfermedad de Parkinson. Luego les administró L-dopa, el precursor químico que el cerebro utiliza para producir dopamina, y volvieron a levantarse y moverse. Arvid Carlsson acababa de demostrar que una molécula específica en una parte específica del cerebro era responsable del movimiento, y que restaurarla restauraba la función. Sigue siendo uno de los experimentos más claros en la historia de la neurociencia, y el tratamiento que produjo sigue siendo la terapia principal para la enfermedad de Parkinson hoy en día.

Lund, 1941

Arvid Carlsson nació en Uppsala, Suecia, en 1923. La familia se mudó a Lund cuando su padre obtuvo una cátedra de historia, y Carlsson rompió con sus hermanos al elegir la medicina, ingresando en la Universidad de Lund en 1941. En 1944 participó en el examen médico de prisioneros rescatados de los campos de concentración nazis por la misión de Folke Bernadotte, un encuentro formativo con los extremos de la fisiología humana al comienzo de una carrera dedicada a su química. Obtuvo tanto su doctorado en medicina como su doctorado en farmacología en 1951.

El neurotransmisor que no debía existir

La opinión predominante cuando Carlsson comenzó era que la dopamina no era interesante, simplemente un precursor en la cadena de fabricación que produce noradrenalina. En 1957 demostró que esto era incorrecto. La dopamina era en sí misma un neurotransmisor en el cerebro, una molécula de señalización por derecho propio.

La evidencia llegó en dos partes. Primero, desarrolló métodos para medir las concentraciones de dopamina en el tejido cerebral y mostró que la dopamina se concentraba en diferentes áreas del cerebro que la noradrenalina, una distribución que no tenía sentido si solo fuera un producto intermedio. Estaba más concentrada en los ganglios basales, las estructuras que gobiernan el movimiento. En segundo lugar, llegó el experimento con reserpina: agotar la dopamina deterioraba la función motora en los animales, y el tratamiento con L-dopa revertía el deterioro.

La implicación clínica fue inmediata y enorme. Si la enfermedad de Parkinson implica niveles anormalmente bajos de dopamina en los ganglios basales, entonces suministrar L-dopa debería aliviarla. Y así fue. La L-dopa se convirtió, y sigue siendo, el tratamiento estándar: una línea inusualmente directa desde una medición de ciencia básica hasta una terapia que ha devuelto a millones de personas la capacidad de caminar.

Antipsicóticos y antidepresivos

Carlsson no se detuvo con el movimiento. Continuó dilucidando cómo funcionan los fármacos antipsicóticos, bloqueando los receptores de dopamina, lo que proporcionó la base mecánica para comprender una clase de medicamentos que se habían descubierto empíricamente y utilizado sin que nadie supiera exactamente por qué funcionaban.

Luego pasó a un sistema de transmisión diferente por completo. Colaborando con la compañía farmacéutica sueca Astra AB durante las décadas de 1970 y 1980, ayudó a derivar la zimelidina, el primer inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina en llegar al mercado. La zimelidina fue retirada debido a efectos secundarios raros, pero el camino que abrió condujo a la fluoxetina (Prozac) y a toda la clase de ISRS que remodeló el tratamiento de la depresión.

Ese es un rango extraordinario para una sola carrera: el sistema de dopamina y el sistema de serotonina, la neurología del movimiento y la farmacología del estado de ánimo, el mecanismo de los antipsicóticos y el origen de los antidepresivos modernos.

Gotemburgo y el principio subyacente

Carlsson pasó la última parte de su carrera como profesor en la Academia Sahlgrenska de la Universidad de Gotemburgo, y fue allí en 1963 donde estableció cómo los medicamentos antipsicóticos reducen la influencia de la dopamina en el cerebro. Su larga asociación con Astra Hässle, más tarde AstraZeneca, fue inusualmente productiva para un farmacólogo académico, contribuyendo a una lista de medicamentos que va mucho más allá de la neurología: Prozac, pero también Seloken, Zelmid, Plendil y Losec.

La afirmación más amplia que estableció su trabajo no trataba sobre ninguna molécula única. Era que la función cerebral puede modificarse deliberadamente mediante una intervención farmacéutica dirigida a los neurotransmisores, el principio en el que se basa esencialmente todo el tratamiento neurológico y psiquiátrico moderno. El propio resumen de Carlsson de lo que había encontrado fue característicamente directo: la dopamina, dijo, "está involucrada en todo lo que sucede en nuestro cerebro, todas las funciones importantes".

Por qué a Arvid se le llama genio

La cualidad específica aquí es la claridad experimental: la capacidad de diseñar una demostración tan decisiva que el argumento termina. El trabajo de Carlsson con reserpina y L-dopa es un ejemplo de libro de texto de la forma: agotar la sustancia, observar el déficit, restaurar la sustancia, observar la recuperación. Nada en ello es técnicamente barroco. Su poder está en el encuadre, en saber exactamente qué pregunta hacerle al animal.

Detrás de eso se encuentra el logro más difícil, que fue ver más allá de un consenso. La dopamina estaba catalogada como un precursor, un paso en una vía, sin interés independiente. Carlsson observó dónde se acumulaba, notó que la distribución era incorrecta para un mero intermedio y persiguió la anomalía en lugar de archivarla. Esa es una firma cognitiva reconocible: tomarse en serio el detalle que no encaja.

Vale la pena exponer el contraargumento. Carlsson no era un teórico y no dejó ningún marco general; su contribución es un conjunto de hallazgos, por muy trascendentales que sean, en lugar de una nueva forma de pensar. Gran parte del trabajo fue colaborativo, integrado en un campo donde muchos grupos convergían en la química cerebral a la vez, y el Premio Nobel de 2000 fue compartido con Paul Greengard y Eric Kandel por trabajos relacionados pero independientes sobre la transducción de señales. La terapia con L-dopa, a pesar de todo su impacto, trata los síntomas y no detiene la enfermedad subyacente. Y en su vida posterior tomó posiciones fuera de su experiencia, oponiéndose a la fluoración del agua en Suecia, un recordatorio de que la eminencia en un dominio no confiere nada en otro.

El resumen honesto es que su genio fue el del gran experimentalista más que el del gran sintetizador: le hizo a la naturaleza un pequeño número de preguntas extremadamente bien elegidas y obtuvo respuestas que cambiaron la medicina.

Legado

Carlsson compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2000 con Greengard y Kandel por sus descubrimientos sobre la transducción de señales en el sistema nervioso. Ya había recibido el Premio Wolf en Medicina en 1979, el Premio Japón en 1994 y el Premio Feltrinelli en 1999.

Siguió trabajando hasta los noventa años, colaborando con su hija Lena en OSU6162, un estabilizador de dopamina, persiguiendo todavía, siete décadas después, la molécula que había rescatado del olvido. Murió en 2018. La medida de lo que hizo es visible en cualquier clínica de neurología: la dopamina es ahora una palabra común, la enfermedad de Parkinson tiene un tratamiento y la depresión tiene una farmacología, y los tres hechos se remontan a un hombre en Suecia que se negó a aceptar que una molécula fuera simplemente un paso en el camino hacia otra cosa.