Arvid Carlsson: Die Chemikalie, die uns bewegt

In den späten 1950er Jahren verabreichte ein schwedischer Pharmakologe Kaninchen ein Medikament, das ihr Gehirn von Dopamin befreite. Die Tiere wurden starr und hörten auf sich zu bewegen – ein unverkennbares Modell der Parkinson-Krankheit. Dann gab er ihnen L-Dopa, die chemische Vorstufe, die das Gehirn zur Bildung von Dopamin verwendet, und sie standen auf und bewegten sich wieder. Arvid Carlsson hatte gerade bewiesen, dass ein spezifisches Molekül in einem spezifischen Teil des Gehirns für die Bewegung verantwortlich war und dass dessen Wiederherstellung die Funktion wiederherstellte. Es bleibt eines der saubersten Experimente in der Geschichte der Neurowissenschaften, und die daraus resultierende Behandlung ist bis heute die primäre Therapie für die Parkinson-Krankheit.

Lund, 1941

Arvid Carlsson wurde 1923 in Uppsala, Schweden, geboren. Die Familie zog nach Lund, als sein Vater eine Professur für Geschichte antrat, und Carlsson brach mit seinen Geschwistern, indem er sich für Medizin entschied und 1941 an der Universität Lund begann. 1944 nahm er an der medizinischen Untersuchung von Gefangenen teil, die durch die Mission von Folke Bernadotte aus nationalsozialistischen Konzentrationslagern gerettet wurden – eine prägende Begegnung mit den Extremen der menschlichen Physiologie zu Beginn einer Karriere, die er ihrer Chemie widmete. Er erwarb bis 1951 sowohl seinen MD als auch seinen PhD in Pharmakologie.

Der Neurotransmitter, den es nicht geben sollte

Die vorherrschende Ansicht zu Beginn von Carlssons Arbeit war, dass Dopamin uninteressant sei – lediglich ein Vorläufer in der Herstellungskette, die Noradrenalin produziert. 1957 bewies er, dass dies falsch war. Dopamin war selbst ein Neurotransmitter im Gehirn, ein Signalmolekül mit eigenem Recht.

Der Beweis kam in zwei Teilen. Erstens entwickelte er Methoden zur Messung der Dopaminkonzentrationen im Gehirngewebe und zeigte, dass Dopamin in anderen Bereichen des Gehirns konzentriert war als Noradrenalin – eine Verteilung, die keinen Sinn ergab, wenn es nur ein Zwischenprodukt wäre. Es war am stärksten in den Basalganglien konzentriert, den Strukturen, die die Bewegung steuern. Zweitens folgte das Reserpin-Experiment: Die Erschöpfung von Dopamin beeinträchtigte die motorische Funktion bei Tieren, und die L-Dopa-Behandlung kehrte die Beeinträchtigung um.

Die klinische Bedeutung war unmittelbar und enorm. Wenn die Parkinson-Krankheit mit abnormal niedrigem Dopamin in den Basalganglien einhergeht, sollte die Zufuhr von L-Dopa sie lindern. Das tat sie. L-Dopa wurde und bleibt die Standardbehandlung – eine ungewöhnlich direkte Linie von einer grundwissenschaftlichen Messung zu einer Therapie, die Millionen von Menschen die Fähigkeit zu gehen zurückgegeben hat.

Antipsychotika und Antidepressiva

Carlsson hörte nicht bei der Bewegung auf. Er klärte weiter auf, wie antipsychotische Medikamente wirken – durch die Blockierung von Dopaminrezeptoren –, was die mechanistische Grundlage für das Verständnis einer Klasse von Medikamenten lieferte, die empirisch entdeckt und verwendet worden waren, ohne dass jemand genau wusste, warum sie wirkten.

Dann wechselte er zu einem völlig anderen Transmittersystem. In Zusammenarbeit mit dem schwedischen Pharmaunternehmen Astra AB in den 1970er und 1980er Jahren half er bei der Entwicklung von Zimelidin, dem ersten selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der auf den Markt kam. Zimelidin wurde aufgrund seltener Nebenwirkungen zurückgezogen, aber der Weg, den es eröffnete, führte zu Fluoxetin – Prozac – und zur gesamten SSRI-Klasse, die die Behandlung von Depressionen veränderte.

Das ist eine außergewöhnliche Bandbreite für eine Karriere: das Dopaminsystem und das Serotoninsystem, die Neurologie der Bewegung und die Pharmakologie der Stimmung, der Mechanismus von Antipsychotika und der Ursprung moderner Antidepressiva.

Göteborg und das zugrunde liegende Prinzip

Carlsson verbrachte seine spätere Karriere als Professor an der Sahlgrenska-Akademie der Universität Göteborg, und dort stellte er 1963 fest, wie antipsychotische Medikamente den Einfluss von Dopamin auf das Gehirn reduzieren. Seine lange Partnerschaft mit Astra Hässle – später AstraZeneca – war für einen akademischen Pharmakologen ungewöhnlich produktiv und trug zu einer Liste von Medikamenten bei, die weit über die Neurologie hinausreicht: Prozac, aber auch Seloken, Zelmid, Plendil und Losec.

Die größere Behauptung, die seine Arbeit begründete, betraf nicht ein einzelnes Molekül. Es war, dass die Gehirnfunktion durch pharmakologische Eingriffe, die auf Neurotransmitter abzielen, gezielt modifiziert werden kann – das Prinzip, auf dem im Wesentlichen die gesamte moderne neurologische und psychiatrische Behandlung beruht. Carlssons eigene Zusammenfassung dessen, was er gefunden hatte, war charakteristisch direkt: Dopamin, sagte er, „ist an allem beteiligt, was in unserem Gehirn passiert, an allen wichtigen Funktionen.“

Warum Arvid ein Genie genannt wird

Die spezifische Qualität hier ist experimentelle Klarheit – die Fähigkeit, eine Demonstration so entscheidend zu gestalten, dass das Argument endet. Carlssons Reserpin- und L-Dopa-Arbeit ist ein Lehrbuchbeispiel für diese Form: die Substanz erschöpfen, das Defizit beobachten, die Substanz wiederherstellen, die Erholung beobachten. Nichts daran ist technisch barock. Seine Kraft liegt in der Rahmung, darin, genau zu wissen, welche Frage man dem Tier stellen muss.

Dahinter steht die schwierigere Leistung, nämlich über einen Konsens hinauszusehen. Dopamin wurde als Vorläufer katalogisiert, ein Schritt in einem Pfad, ohne unabhängiges Interesse. Carlsson betrachtete, wo es sich ansammelte, bemerkte, dass die Verteilung für ein bloßes Zwischenprodukt falsch war, und verfolgte die Anomalie, anstatt sie abzulegen. Das ist eine erkennbare kognitive Signatur: das Detail, das nicht passt, ernst zu nehmen.

Der Gegenfall ist es wert, dargelegt zu werden. Carlsson war kein Theoretiker und hinterließ keinen allgemeinen Rahmen – sein Beitrag ist eine Reihe von Erkenntnissen, wie folgenschwer sie auch sein mögen, anstatt einer neuen Denkweise. Ein Großteil der Arbeit war kollaborativ, eingebettet in ein Feld, in dem viele Gruppen gleichzeitig auf die Gehirnchemie zusteuerten, und der Nobelpreis 2000 wurde mit Paul Greengard und Eric Kandel für verwandte, aber unabhängige Arbeiten zur Signaltransduktion geteilt. Die L-Dopa-Therapie behandelt trotz ihrer Wirkung die Symptome und stoppt nicht die zugrunde liegende Krankheit. Und im späteren Leben nahm er Positionen außerhalb seines Fachgebiets ein, indem er sich gegen die Fluoridierung des Wassers in Schweden aussprach – eine Erinnerung daran, dass Eminenz in einem Bereich nichts in einem anderen verleiht.

Die ehrliche Zusammenfassung ist, dass sein Genie das des großen Experimentalphysikers eher als das des großen Synthetikers war: Er stellte der Natur eine kleine Anzahl extrem gut gewählter Fragen und erhielt Antworten, die die Medizin veränderten.

Vermächtnis

Carlsson teilte den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2000 mit Greengard und Kandel für Entdeckungen zur Signaltransduktion im Nervensystem. Er hatte bereits 1979 den Wolf-Preis für Medizin, 1994 den Japan-Preis und 1999 den Feltrinelli-Preis erhalten.

Er arbeitete bis in seine Neunziger weiter und arbeitete mit seiner Tochter Lena an OSU6162, einem Dopaminstabilisator – und verfolgte sieben Jahrzehnte später immer noch das Molekül, das er aus der Vergessenheit gerettet hatte. Er starb 2018. Das Maß dessen, was er tat, ist in jeder neurologischen Klinik sichtbar: Dopamin ist heute ein bekannter Begriff, die Parkinson-Krankheit hat eine Behandlung und Depression hat eine Pharmakologie, und alle drei Fakten lassen sich auf einen Mann in Schweden zurückführen, der sich weigerte zu akzeptieren, dass ein Molekül nur ein Schritt auf dem Weg zu etwas anderem war.